Стратегии, направленные на улучшение исходов при сахарном диабете 2 типа: роль пиоглитазона и ингибиторов ДПП-4

Несмотря на достаточно хорошее понимание патогенеза сахарного диабета 2 типа (СД2) и появление новых классов сахароснижающих препаратов, тем не менее частота макрососудистых осложнений и общая смертность пациентов с СД2 остаются высокими ¹. В развитии этого заболевания важную роль играют нарушение секреции инсулина и постепенное снижение функции β-клеток. Ряд других факторов (например, избыточная секреция глюкагона, нарушение секреции глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), усиление реабсорбции глюкозы в почках) также способствуют прогрессированию СД2 ².

СД2 в большинстве случаев ассоциирован с кардиоваскулярными факторами риска (висцеральным ожирением, дислипидемией, артериальной гипертонией и т. д.), что значительно повышает риск развития сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) ³. Согласно данным эпидемиологических исследований, существует взаимосвязь между уровнем гликемии и риском осложнений сахарного диабета. Поэтому достижение максимально низкого и безопасного уровня HbA1c — это стратегия, предложенная в большинстве руководств по лечению СД2 ⁴.

По результатам недавно проведенных крупных исследований было показано, что строгий гликемический контроль необходим для снижения риска микрососудистых осложнений ⁵. Однако, только снижения уровня гликемии недостаточно для предотвращения макрососудистых осложнений — необходима стратегия с учетом всех факторов риска. В исследовании Steno2 было показано, что многофакторный подход эффективен при ведении пациентов с СД2, снижая относительный риск сердечно-сосудистых событий на 51 %. Достижение адекватного гликемического контроля уже в дебюте СД2 может быть еще более эффективным в снижении риска макрососудистых осложнений: отсрочка достижения хорошего гликемического контроля (HbA1c < 7,0 %) может увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний примерно на 60 % по сравнению с пациентами, достигшими целевых значений гликемии ⁷. Поэтому для предотвращения прогрессирования заболевания, а также развития поздних осложнений необходимо как можно более ранее достижение адекватного гликемического контроля. Для реализации этой задачи необходимо воздействовать на основные звенья патогенеза СД2: инсулинорезистентность и дисфункцию β-клеток. Вместе с тем, для снижения риска развития макрососудистых осложнений необходимо комплексное воздействие на все факторы риска. И в этом важную роль могут сыграть плейотропные эффекты сахароснижающих препаратов.

Метформин, препарат первой линии для лечения больных с СД2, является сенситайзером инсулина, но пиоглитазон оказывает более выраженное влияние на чувствительность к инсулину периферических тканей ⁸. Клинические обзоры в эндокринологии • 2020 • № 1 3 Del Prato S., Chilton R.

В исследовании UKPDS было продемонстрировано кардиопротективное действие метформина, однако в ряде исследований были показаны также кардиопротективные эффекты пиоглитазона ^{10, 11}.

Среди препаратов, воздействующих на функцию β-клеток, наиболее физиологичным механизмом действия обладают ингибиторы дипептилилпептидазы-4 (иДПП-4), кроме того, они характеризуются очень хорошим профилем безопасности и переносимости.

Цель данного обзора — оценка преимуществ и недостатков назначения комбинации пиоглитазона и иДПП-4 с позиции: (1) воздействия на патогенетические механизмы, лежащие в основе развития СД2; (2) удержания достигнутого гликемического контроля; (3) влияния на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний; (4) общей безопасности.

Патогенетически обоснованный подход к лечению сахарного диабета 2 типа

В основе гипергликемии при СД2 лежат три основных механизма: инсулинорезистентность, прогрессирующая потеря функции β-клеток и избыточная продукция глюкозы печенью.

Как было показано в исследованиях UKPDS ¹² и Belfast Diabetes Study ¹³, ключевым фактором, определяющим развитие и прогрессирование гипергликемии у пациентов с СД2 служит дисфункция β-клеток. Причем снижение функции β-клеток происходит практически с начала развития СД2. Так, по данным исследования San Antonio Metabolism Study, у пациентов из группы высокого риска развития СД2 при проведении перорального глюкозотолерантного теста через 2 часа после нагрузки глюкозой уровень гликемии был высоконормальным, а снижение функции β-клеток достигало уже 60 % ¹⁴. Неспособность своевременно и в достаточном количестве секретировать инсулин в ответ на воздействие стимулирующего фактора развивается вследствие сочетания нарушения функции β-клеток и снижения массы β-клеток ¹⁵. Оба дефекта с течением времени прогрессируют, что требует усиления сахароснижающей терапии. Поэтому сохранение функции β-клеток так важно для обеспечения длительного гликемического контроля.

И иДПП-4, и пиоглитазон могут оказывать такое влияние. В ряде исследований на животных было показано, что применение иДПП-4 способствует сохранению гистологической структуры островков поджелудочной железы, а также массы и функции β-клеток ^{16, 17}. Считается, что данный эффект является результатом сохранения эндогенно секретируемого ГПП-1 в кровотоке, физиологического модулятора массы β-клеток, хотя на образцах изолированных островков поджелудочной железы была продемонстрирована локальная, внутриостровковая секреция ГПП-1 α-клетками ¹⁸. Это представляет определенный интерес, поскольку дипептидилпептидаза-4 экспрессируется в островках поджелудочной железы, что позволяет предполагать наличие внутриостровковой «инкретинергической» системы, которая может способствовать сохранению β-клеток.В какой степени эти механизмы активны у пациентов с СД2 непонятно, но терапия иДПП-4 приводит к повышению чувствительности β-клеток к глюкозе, то есть к улучшению способности β-клеток реагировать на изменения концентрации глюкозы в плазме ¹⁹. Ранняя интенсификация лечения, ведущая к устойчивому гликемическому контролю, необходима для замедления развития поздних осложнений сахарного диабета. В 2019 г. были опубликованы результаты исследования по оценке эффективности раннего назначения комбинации метформина и вилдаглиптина — Vildagliptin Efficacy in combination with metfoRmIn For earlY treatment of type 2 diabetes (VERIFY). В рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами включались пациенты с впервые выявленным СД2. Пациенты были рандомизированы на раннюю комбинированную терапию метформином (суточная доза 1000 мг, 1500 мг или 2000 мг) и вилдаглиптином 50 мг два раза в день, либо исходно монотерапию метформином (суточная доза 1000 мг, 1500 мг или 2000 мг) и плацебо два раза в день. Если на монотерапии метформином уровень HbA1c был выше 7 %, то пациентам на втором этапе к монотерапии метформином добавляли 50 мг вилдаглиптина два раза в день вместо плацебо. Всего 1598 пациентов завершили 5-летнее исследование: 811 (81,3 %) в группе ранней комбинированной терапии и 787 (78,5 %) в группе монотерапии. Частота неэффективности терапии в течение периода 1 составила 429 (43,6 %) пациентов в группе комбинированной терапии и 614 (62,1 %) пациентов в группе монотерапии. Также значимо меньше был период до развития неудачи от терапии (повышения HbA1c 7 %) на монотерапии метформином по сравнению с комбинацией метформин + вилдаглиптин. Таким образом, ранняя комбинированная терапия вилдаглиптин + метформин обеспечивает большие и длительные долгосрочные преимущества по сравнению со стандартной монотерапией метформином для пациентов с недавно диагностированным СД 2 типа ¹⁹.

В исследованиях in vivo и на моделях животных было показано что тиазолидиндионы также могут обладать протективным действием в отношении β-клеток ^21–23. Как известно, тиозалидоны оказывают устойчивый сахароснижающий эффект. По данным исследования ADOPT, удержание гликемического контроля на терапии росиглитазоном обусловлено не только значительным улучшением чувствительности к инсулину, но также и более медленным снижением функции β-клеток ²⁴. Имеющиеся результаты позволяют предполагать, что комбинация пиоглитазон и иДПП-4 обеспечит более эффективную защиту β-клеток и, как следствие, более длительное удержание гликемического контроля.

Влияние комбинации пиоглитазона и иДПП-4 на функцию β-клеток изучали и на животных моделях, и в исследованиях с участием людей. У мышей с ожирением (ob/ob) комбинированная терапия приводила к значимому повышению как уровня инсулина в плазме — в 3,2 раза, так и к повышению уровня инсулина в поджелудочной железе — на 2,2 % ²⁵. В исследовании, проведенном Yin H. с соавт., пиоглитазон отдельно, а также в комбинации с алоглиптином приводил к усилению 4 Clinical Reviews in Endocrinology • 2020 • № 1 регенерации β-клеток у крыс, леченых стрептозотоцином. Более того, если иммуносупрессия рапамицином и такролимусом вызывает раннюю потерю массы β-клеток после трансплантации островков, то применение пиоглитазона и алоглиптина способствует частичному восстановлению массы β-клеток²¹. В проведенном 16-недельном исследовании с участием 71 пациента с СД2 с хорошим гликемическим контролем (HbA1c 6,7 ± 0,1 %), получавших алоглиптин 25 мг и пиолитазон 30 мг или монотерапию алоглиптином 25 мг или плацебо, изучали влияние этих препаратов на функцию β-клеток ²⁶. Комбинированная терапия алоглиптином и пиоглитазоном приводила к значимому повышению чувствительности β-клеток к глюкозе, а также повышению уровня секреции инсулина натощак (в сравнении с плацебо; P = 0,001), тогда как монотерапия алоглиптином сопровождалась умеренным, статистически не значимым улучшением функции β-клеток ²⁶.

Инсулинорезистентность проявляется на этапе преддиабета, приводя к нарушению поглощения глюкозы инсулинзависимыми тканями (т.е. скелетными мышцами, жировой тканью и печенью) ²⁷. Нарушение действия инсулина может усугубляться сопутствующим ожирением, и как следствие, избытком циркулирующих свободных жирных кислот (СЖК), воспалительных цитокинов (липотоксичность) и накоплением жира в печени, мышцах и поджелудочной железе. Нарушение действия инсулина и гипергликемия могут привести к развитию атерогенной дислипидемии: повышению уровня триглицеридов, снижению — ЛПВП и повышению — ЛПНП ^{27, 28}.

Ингибиторы ДПП-4 не оказывают влияния на инсулинорезистентность, но, как известно, пиоглитазон является мощным сенситайзером к инсулину. Этот влияние пиоглитазона сопровождается снижением уровня триглицеридов и повышением — холестерина ЛПВП за счет прямого воздействия на аполипопротеин С-III (апоС3) и активность липопротеинлипазы ²⁹. Более того, тиазолидиндионы оказывают мощное противовоспалительное действие ³⁰. Изменение липидного обмена и противовоспалительное действие — по-видимому, за счет этих механизмов пиоглитазон оказывает мощное положительное влияние при неалкогольном стеатогепатите (НАСГ) ³¹. Данный эффект имеет значение не только из-за возможного прогрессирования НАСГ с переходом в фиброз и риском развития гепатоцеллюлярной карциномы, но также и потому что НАСГ может повышать риск ССЗ при СД2 ³².

Терапия тиазолидиндионами нередко сопровождается прибавкой массы тела. Причина этого — увеличение доли подкожного жира с уменьшением висцерального, что в целом ассоциировано с более благоприятным метаболическим профилем.

Инсулинорезистентность является причиной избыточной продукции глюкозы печенью натощак, а также замедления абсорбции после приема пищи, что сопровождается развитием гипергликемии и натощак, и постпрандиально. Терапия пиоглитазоном приводит к выраженному снижению продукции глюкозы печенью ³³.

Продукция глюкозы печенью обеспечивается в основном на счет глюконеогенеза. Это является результатом сочетания ряда факторов: избыточного накопления в печени лактата, пирувата, аланина и глицерина, аллостерической активаций ферментов глюконеогенеза вследствие увеличения окисления СЖК в печени ³⁴ и повышения портальной концентрации глюкагона. Увеличение поступления предшественников глюконеогенеза из периферических тканей поддерживается нарушением окисления глюкозы, приводящее к накоплению пирувата с последующим восстановлением до лактата и трансаминированием в аланин ³⁵. Пиоглитазон может уменьшать глюконеогенез путем улучшения чувствительности ткани печени к инсулину, повышения поглощения и окисления глюкозы периферическими тканями и подавления липолиза.

Следует отметить, что иДПП-4 могут снижать секрецию глюкагона ³⁶ и, следовательно, улучшать соотношение инсулин/глюкагон в воротной вене, что сопровождается снижением глюконеогенеза и продукции глюкозы печенью. Кроме того, в ряде экспериментальных исследований было показано, что иДПП-4 могут влиять непосредственно на метаболизм глюкозы в печени ³⁷. Поэтому даже в отношении продукции глюкозы печенью пиоглитазон и иДПП-4 обладают синергетическим влиянием.

Таким образом, комбинация пиоглитазона и иДПП-4 воздействует на разные звенья патогенеза СД2 за счет: (1) усиления секреции инсулина и подавления — глюкагона; (2) улучшения инкретиновых эффектов в кишечнике; (3) увеличения опосредованного инсулином поглощения глюкозы в периферических тканях; (4) снижения липолиза и (5) подавления глюконеогенеза.

Удержание гликемического контроля

В исследовании ADOPT оценивали эффективность стартовой терапии росиглитазоном, метформином и глибенкламидом у 4360 пациентов с СД2 ³⁷. Через 5 лет лечения кумулятивная частота неэффективности монотерапии составила 15 % для росиглитазона, 21 % для метформина и 34 % для глибенкламида. Устойчивое сахароснижающее действие тиазолидиндионов в дальнейшем было подтверждено в ряде исследований ³⁹. Сходные результаты были получены в открытом наблюдательном исследовании с участием 500 пациентов с СД2: было показано, что пиоглитазон при добавлении к метформину значительно превосходит препараты сульфонилмочевины (ПСМ) в плане удержания гликемического контроля ⁴⁰. В Японии у пациентов с СД2, получающих пиоглитазон в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами или в монотерапии лучший гликемический контроль сохранялся на протяжении 2,5–4 лет наблюдения ⁴¹.

В наиболее продолжительных рандомизированных клинических исследованиях сравнивали удержание гликемического контроля на фоне терапии иДПП-4 в комбинации с метформином и терапии ПСМ в сочетании с метформином. Как представлено в табл. 1, в 4 из 5 исследований комбинация иДПП-4 + метформин не Стратегии, направленные на улучшение исходов при сахарном диабете 2 типа: роль пиоглитазона и ингибиторов ДПП-4 Клинические обзоры в эндокринологии • 2020 • № 1 5 уступает ^42–45, а в одном исследовании — превосходит комбинацию ПСМ + метформин к концу второго года наблюдения ⁴⁶.

В клинических исследованиях оценивали эффективность применения комбинации иДПП-4 и пиоглитазон в качестве стартовой сахароснижающей терапии у пациентов с СД2. Комбинация алоглиптина (25 мг) и пиоглитазона (30 мг) один раз в день в течение 26 недель сопровождалась более выраженным снижением HbA1c (—1,7 % ± 0,1 %), чем монотерапия алоглиптином (—1,0 ± 0,1 %; P < 0,001) или пиоглитазоном (—1,2 ± 0,1 %; P < 0,001), без ухудшения профиля безопасности⁴⁷. Сходные результаты были отмечены в исследованиях с применением вилдаглиптина ⁴⁸ и линаглиптина ⁴⁹. В 54-недельном рандомизированном контролируемом исследовании снижение HbA1c в среднем составило —2,4 % на комбинации ситаглиптина 100 мг и пиоглитазона 45 мг по сравнению с —1,9 % на монотерапии пиоглитазоном, среднее снижение глюкозы плазмы натощак составило —61,3 мг/дл по сравнению с —52,8 мг/дл при сопоставимом профиле безопасности и переносимости вариантов терапии ⁵⁰. В табл. 2 суммированы результаты всех клинических исследований, опубликованных за последние годы по применению пиоглитазона и иДПП-4.

У пациентов с СД2 и неудовлетворительным гликемическим контролем на монотерапии метформином добавление пиоглитазона привело к менее значимому снижениюHbA1c(на —0,9 % ± 0,05 %) по сравнению с комбинацией пиоглитазона и алоглиптина (снижение HbA1c составило —1,4 % ± 0,05 %; P < 0,001). Также добавление комбинации пиоглитазона и алоглиптина сопровождалось более выраженным улучшением соотношения проинсулин / инсулин, а также улучшением функции β-клеток в модели HOMA-β ⁵⁴. Кроме того, терапия на протяжении 12-недель комбинацией ситаглиптина и пиоглитазона сопровождалась более выраженным улучшением чувствительности β-клеток к повышению глюкозы, чем монотерапия ⁵⁷.

В целом результаты проведенных исследований позволяют сделать вывод о том, что назначение комбинации двух сахароснижающих препаратов со взаимодополняющим действием позволит эффективно воздействовать на уровень гликемии у пациентов с разной длительностью СД2.

vs — по сравнению, АЛО — алоглиптин, СИТА — ситаглиптин, ГЛИП — глипизид, ВИДА — вилдаглиптин, ГЛИМ — глимепирид, ЛИНА — линаглиптин, САКСА — саксаглиптин, РР — популяция анализа по протоколу

vs — по сравнению; non-inferior — препарат не уступает; РР — популяция анализа по протоколу, ДС — двойное слепое, ПБО — плацебо-контролируемое, ПСМ — препарат сульфонилмочевины, МЕТ — метформин, МОЖ — модификация образа жизни, FDC — фиксированные дозы препаратов, na—не применимо, СИТА — ситаглиптин, АЛО — алоглиптин, ЛИНА — линаглиптин, ТЕН — тенелиглиптин

Воздействуя одновременно на СД2 И ССЗ

Устойчивый гликемический контроль является ключевым фактором в снижении риска микрососудистых осложнений. Хотя влияние адекватного гликемического контроля на риск ССЗ остается предметом дискуссий, тем не менее, предотвращение микрососудистых осложнений может оказать благоприятное влияние на ССЗ. В проведенном популяционном когортном исследовании больных СД2 Brownring с соавт. выявили статистически значимую ассоциацию сердечно-сосудистых событий с ретинопатией (отношение рисков (ОР) 1,39; 95 % ДИ 1,09-1,76), нейропатией (ОР 1,40; 95 % ДИ 1,19-1,66) и нефропатией (ОР 1,35; 95 % ДИ 1,15-1,58) ⁶⁰. Таблица 1. Причем наличие 1, 2 или 3 микрососудистых осложнений сопровождалось увеличением ОР на 1,32 (95 % ДИ 1,16-1,50), 1,62 (95 % ДИ 1,42-1,85) и 1,99 (95 % ДИ 1,70-2,34) для СС риска, соответственно.

Помимо устойчивого гликемического контроля пиоглитазон характеризуется кардиопротективными эффектами. В исследовании PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events), добавление пиоглитазона к проводимой терапии привело к незначимому снижению относительного риска (ОР) первичной комбинированной конечной точки (смертности от всех причин, инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, кардиальных вмешательств, инсульта, ампутаций и реваскуляризации сосудов ног) на 10 % ¹⁰. Вместе с тем было достигнуто значимое снижение риска развития вторичных конечных точек — смертности от всех причин, инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта (ОР 0,84; 95 % ДИ 0,72-0,98; P = 0,027) ⁶¹. Полученный вывод был подтвержден в post hoc анализе, показавшем снижение риска повторного инфаркта миокарда (ОР 0,72; 95 % ДИ 0,52-0,99; Р = 0,045) и инсульта (ОР 0,53; 95 % ДИ 0,34-0,85; P = 0.009) ^{62, 63}. Последнее открытие послужило основанием для проведения исследования IRIS (Insulin Resistance Intervention after Stroke), в котором оценивали эффекты пиоглитазона у пациентов с инсулинорезистентностью, но без сахарного диабета с недавно перенесенным ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой. В исследовании IRIS было показано снижение риска фатального и нефатального инсульта или инфаркта миокарда на 24 % (ОР 0,76; 95 % ДИ 0,62-0,93) ¹¹. По данным мета-анализа Liao HW с соавт., в 9 исследованиях с участием 12026 пациентов терапия пиоглитазоном сопровождается более низким риском крупных неблагоприятных сердечнососудистых событий (MACE) у пациентов с преддиабетом и инсулинорезистентностью (ОР 0,77; 95 % ДИ 0,64-0,93), а также с сахарным диабетом (ОР 0,83; 95 % ДИ 0,72-0,97). Однако терапия пиоглитазоном также ассоциирована с более высоким риском сердечной недостаточности (ОР 1,32; 95 % ДИ 1,14-1,54) ⁶⁴. Повышение риска сердечной недостаточности на фоне терапии тиазолидиндионами обусловлен задержкой жидкости вследствие задержки натрия за счет активации с PPARγ в нефроне ⁶⁵.

По результатам исследований по оценке кардиоваскулярной безопасности иДПП-4 не было отмечено увеличения смертности на данной терапии ^65–68, однако в исследовании SAVOR-TIMI было отмечено увеличение риска госпитализации по поводу сердечной недостаточностью при лечении саксаглиптином (P < 0,007) ⁶⁶. Полученные данные вызвали обеспокоенность по поводу возможной связи между применением иДПП-4 и сердечной недостаточностью. В исследовании EXAMINE госпитализация по поводу сердечной недостаточности была первым событием у 85 (3,1 %) пациентов, получавших алоглиптин по сравнению с 79 (2,9 %) пациентами, принимавшими плацебо (ОР 1,07; 95 % ДИ 0,79-1,46) ⁶⁹. В исследовании TECOS также не было отмечено увеличения частоты госпитализации по причине сердечной недостаточности ⁶⁸.

При более подробном анализе результатов SAVORTIMI было отмечено, что у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе, с исходно более высоким уровнем мозгового натрийуретического пептида (BNP) и хронической болезнью почек (СКФ 60 мл/мин) был наиболее высоким риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности ⁷⁰. В исследовании EXAMINE, у пациентов из группы высокого риска, без предшествовавшей сердечной недостаточности, также была выше частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности (P < 0,026) ⁶⁹. Эти исследования существенно отличаются по разным параметрам, поэтому сравнивать их между собой нельзя.

В исследовании VIVIDD (Vildagliptin in Ventricular Dysfunction Diabetes Trial) оценивали влияние иДПП-4 на течение сердечной недостаточности у пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ⁷¹. В этом 52-недельном исследовании приняли участие 254 пациента с СД и систолической дисфункцией (ФВ ЛЖ < 35%): было отмечено статистически значимое увеличение конечного диастолического объема ЛЖ и тенденция к увеличению конечного систолического объема ЛЖ.

В исследовании с использованием 3D эхокардиографии было показало, что у пациентов с СД и диастолической дисфункцией терапия ситаглиптином не приводит к значимым изменениям ⁷². Возможно отсутствие результата в данной работе обусловлено относительно коротким периодом наблюдения. Таким образом, полученные результаты у пациентов с систолической дисфункцией на фоне применения иДПП-4 требуют дальнейшего изучения.

По результатам исследований на животных моделях было высказано предположение о возможном влиянии ингибирования фермента ДПП-4 на прогрессирование атеросклероза ⁷³. В дальнейших исследованиях было отмечено, что у пациентов с инсулинорезистентностью ⁷⁴ и у больных, перенесших ОКС ⁷⁵,отмечается повышение ДПП-4. Это привело к формированию гипотезы о том, что сериновая протеаза ДПП-4 играет важную роль в инициации и прогрессировании атеросклероза. ДПП-4 — это гликопротеин, широко экспрессируемый в тканях млекопитающих с более чем 50 субстратами, включая ГПП-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид. Ингибирование ДПП-4 может предотвратить деградация многих пептидов в условиях in vitro, но нет четких доказательств, что ингибирование ДПП-4 in vivo на самом деле повышает уровень эндогенного пептида для потенциальных субстратов. По данным Lee и соавт., у пациентов с СД2 уровни CD26/ДПП-4 в периферической крови и в T-клетках повышены ⁷⁶. Кроме того, было показано, что повышение уровня ДПП-4 способствуют инсулинорезистентности на уровне фосфорилирования протеинкиназы B в адипоцитах, клетках скелетной и гладкой мускулатуры ⁷⁷. Кроме того, Та с соавт. показали, что алоглиптин подавляет tollподобный рецептор — 4 (TLR-4),что может оказать влияние на воспаление, опосредованное макрофагами ⁷⁸. Это исследование клинически подтверждено результаDel Prato S., Chilton R. 10 Clinical Reviews in Endocrinology • 2020 • № 1 тами SPEAD-A, в котором было обнаружено замедление прогрессирование утолщения комплекса интима-медиа сонной артерии на фоне терапии алоглиптином ⁷⁹. За исключением исследования PROLOGUE,80 как минимум еще в 3 исследованиях показаны потенциальные антиатерогенные эффекты иДПП-4 ^81–83.

Влияние пиоглитазона на атеросклероз более изучено. В двух исследованиях было показано замедления прогрессирования атеросклероза у пациентов с СД2 на фоне терапии пиоглитазоном: эффект оценивали по толщине комплекса интима-медиа сонной артерии (ТКИМ) и размерам атеросклеротической бляшки коронарных артерий ⁸⁴. В 72-недельное рандомизированное контролируемое исследование CHICAGO было включено 462 пациента с СД2⁸⁵. В исследовании было показано, что прогрессирование ТКИМ было медленнее в группе терапии пиоглитазоном по сравнению с группой глимепирида (0,002 мм по сравнению с 0,026 мм, соответственно; P = 0,008) ⁸⁵. В исследовании PERISCOPE для оценки прогрессирования атеросклероза у 534 пациентов с СД2 и ишемической болезнью сердца использовали внутрисосудистое ультразвуковое исследование ⁸⁶. В группе, получавшей пиоглитазон, объем бляшки уменьшился в среднем на 0,16 %, тогда как в у пациентов, получавших глимепирид, увеличение бляшки составило около 0,73 %.

Стойкое повышение уровня триглицеридов в сыворотке являются независимым фактором риска СД2 ⁸⁷. В исследовании PERISCOPE терапия пиоглитазоном сопровождалась значительным повышением уровня холестерина ЛПВП и снижением триглицеридов. Интересен тот факт, что по данным Nicholls и соавт., положительное влияние пиоглитазона на соотношение триглицериды/ ЛПВП коррелирует с замедлением прогрессирования атеросклеротической бляшки при сахарном диабете ⁸⁸.

Таким образом, одновременное применение пиоглитазона и иДПП-4 обеспечивает взаимодополняющее влияние на замедление прогрессирования атеросклероза. Поэтому назначение комбинации этих препаратов обеспечивает не только устойчивое сахароснижающее действие, но и обладает кардиопротективным влиянием. Однако, учитывая риск задержки жидкости и развития сердечной недостаточности необходимо взвешивать риск и пользу при назначении данной комбинации.

Безопасность: баланс между риском и пользой

Переносимость иДПП-4 в монотерапии или в комбинации с другими сахароснижающими препаратами, как правило, хорошая ⁴. Риск гипогликемии низкий и развитие гипогликемий обычно связано с действием других препаратов⁸⁹. В исследованиях по использованию комбинации иДПП-4 и пиоглитазона значимого увеличения частоты гипогликемии не отмечено.

В ранних наблюдательных исследованиях было отмечено увеличение риска панкреатита на фоне терапии иДПП-4, однако в последующих исследованиях, а также по результатам мета-анализа эти данные не подтвердились ^{90, 91}. И по заключению Европейского агентства по лекарственным средствам (The European Medicines Agency (EMA) и Управления по контролю качества продуктов и лекарств США (The Food and Drug Administration (FDA), нет убедительных доказательств увеличения риска панкреатита или новообразований поджелудочной железы на фоне терапии иДПП-4 ⁹². Также предположение об увеличении риска рака мочевого пузыря при применении пиоглитазона было отвергнуто на основании результатов проведённого проспективного исследования ⁹³, и анализа больших баз данных ⁹⁴.

Ранее уже обсуждался вопрос о риске развития сердечной недостаточности на фоне терапии иДПП-4. На основании доклинических исследований было выдвинуто предположение о возможных механизмах, способствующих улучшению сердечной функции, но результаты исследований in vivo, в дополнение к данным SAVOR-TIMI и EXAMINE, довольно противоречивы. Так, анализ общенациональной базы данных Италии Italian Nationwide OsMed Health-DB Database показал, что у 127 555 пациентов с СД2 риск сердечной недостаточности был ниже у пациентов, получавших иДПП-4, чем у пациентов, получавших ПСМ ⁹⁵. Тем не менее, перед назначением комбинации пиоглитазона в комбинации с иДПП-4 необходимо оценить риск развития сердечной недостаточности, поскольку применение тиазолидиндионов сопровождается задержкой жидкости. В исследовании PROactive частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности была выше в группе терапии пиоглитазоном по сравнению с группой плацебо (5,7 % по сравнению с 4,1 %). Вместе с тем, смертность от сердечной недостаточности была ниже в группе терапии пиоглитазоном (26,8 % по сравнению с 34,3 %) ¹⁰. Следует учитывать, что в эти исследования включались пациенты с длительным стажем сахарного диабета и высоким СС риском. Пока не понятно, относится ли та же проблема к пациентам с более низким риском ССЗ и более коротким анамнезом диабета. Таким образом, несмотря на то, что задержка жидкости может отмечаться у 5–10 % пациентов, получающих тиазолидиндионы, сердечная недостаточность развивается менее чем у 1 % больных. Более того, по результатам недавно проведенного клинического исследования, было показано, что применение пиоглитазона может улучшить чувствительность миокарда к инсулину, диастолическую функцию ЛЖ и систолическую функцию при СД2 ⁹⁶. Отмечена сильная корреляционная связь между улучшением чувствительности миокарда к инсулину и диастолической функцией ⁹⁶.

Прибавка веса является наиболее распространенным нежелательным явлением, связанным с применением тиазолидиндионов. Увеличение веса обусловлена задержкой жидкости и накоплением жировой ткани. Последнее, однако, связано с относительным перераспределением жировой ткани из висцерального в подкожное депо ⁹⁷. Ингибиторы ДПП-4 обычно нейтральны в отношении массы тела, и применение в комбинации с пиоглитазоном не сопровождалось прибавкой веса по сравнению с плацебо ⁹⁸ или приводило к чуть большей прибавке веса по сравнению с монотерапией пиоглитазоном ⁹⁹. ПоСтратегии, направленные на улучшение исходов при сахарном диабете 2 типа: роль пиоглитазона и ингибиторов ДПП-4 Клинические обзоры в эндокринологии • 2020 • № 1 11 этому назначение комбинации пиоглитазона и иДПП-4 если и приведет, то лишь к незначительной прибавке массы тела.

Переломы — это еще одно нежелательное явление, связанное с приемом пиоглитазона. Как было показано в исследовании IRIS, чаще это малотравматичные переломы (т.е. возникающие при падении с высоты собственного роста) дистальных длинных костей верхних и нижних конечностей ¹⁰⁰. Увеличения риска переломов на терапии иДПП-4 отмечено не было, поэтому при одновременном применении с пиоглитазоном дополнительного увеличения частоты переломов не произойдет. Более того, по результатам доклинических исследований на животных моделях было высказано предположение о возможном защитном влиянии иДПП-4 на костную ткань при одновременном применении с пиоглитазоном. Назначение крысам с СД2 вилдаглиптина привело к восстановлению плотности костной ткани, объема и толщины губчатой кости — всех показателей, уменьшившихся на терапии пиоглитазоном¹⁰¹.