Больные сахарным диабетом (СД) относятся к категории «уязвимых пациентов», у которых острый коронарный синдром (ОКС) встречается в 2–3 раза чаще и имеет более пессимистический прогноз по сравнению с нормогликемическими пациентами. Гипергликемия при поступлении больного в палату интенсивной терапии ухудшает отдаленный прогноз ОКС не только у больных СД, но также при транзиторной гипергликемии у пациентов без диабета в анамнезе. Однако гипергликемия часто не находится в фокусе медицинской помощи таким пациентам. Особой проблемой является определение целевых уровней гликемии и сроков их достижения, а также выбор предпочтительных групп сахароснижающих препаратов. На основе рандомизированных клинических исследований (РКИ) рассматривается влияние интенсивной инсулинотерапии и сахароснижающих препаратов неинсулиновой группы в плане кардиобезопасности и возможной кардиопротективности. Эта проблема тесно связана с механизмом их влияния на параметры гликемии: тощаковую и постпрандиальную, вариабельность, а также риск гипогликемий.
Препараты инкретиновой группы в связи с их глюкозозависимым влиянием на секрецию инсулина и глюкагона, корригирующим вариабельность гликемии, привлекают особое внимание. Среди закончившихся РКИ с оценкой применения инкретинов после ОКС по конечным сердечно-сосудистым точкам ликсесинатид и алоглиптин показали кардиобезопасность. Однако вследствие терапии алоглиптином улучшился прогноз у женщин (ОР = 0,60), пациентов с СКФ > 60 мл/мин (ОР = 0,67) и пациентов с длительностью СД 2-го типа < 5 лет (ОР = 0,61). Обсуждается значимость полученных результатов.
Растущая заболеваемость сахарным диабетом (СД) по всему миру привела к тому, что на 2015 г., по данным IDF (Международная федерация диабета), у 415 млн человек было выявлено это заболевание, среди которых 95% — СД 2-го типа (СД2). Еще у примерно 318 млн определяются предшествующие ему состояния, такие как гипергликемия натощак, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), гестационный диабет и эугликемическая инсулинорезистентность.
Больные СД часто имеют множественное диффузное поражение коронарных артерий, сниженный вазодилатационный резерв, пониженную фибринолитическую активность, повышенную агрегационную способность тромбоцитов, автономную дисфункцию и диабетическую кардиомиопатию, что составляет суть концепции «уязвимого пациента» [1]. Формирование нестабильных атеросклеротических бляшек, характерных для СД, ведет к повышенному риску развития у них острого коронарного синдрома (ОКС).
ОКС — острое клиническое состояние, характеризующееся развитием ишемии миокарда, сопровождающееся симптомокомплексом клинических, биохимических и электрокардиографических изменений, имеющее в своей основе морфологические нарушения проходимости коронарных артерий и реализующееся в нестабильную стенокардию, острый инфаркт миокарда (ОИМ) с подъемом сегмента ST или без подъема ST [2–4].
ОКС у больных СД встречается в 2–3 раза чаще в отличие от лиц без НТГ [5] и имеет более пессимистический прогноз по сравнению с нормогликемическими пациентами. Показано, что летальность при ОКС у больных СД2 выше в 3 раза, а исход ОКС в ОИМ с подъемом ST достоверно чаще, чем при нормальном углеводном обмене [6]. По другим данным, летальность при ОИМ у больных СД2 была в 2 раза выше [7], а исход ОКС в ОИМ с зубцом Q отмечается на 10–15% чаще, чем у больных с нормогликемией [2]. В 2 раза чаще ОИМ осложняется отеком легких и формированием острой аневризмы левого желудочка [8–9], развивается хроническая сердечная недостаточность (ХСН) высокого функционального класса [8].
Гипергликемия при ОКС нередко имеет место и у больных без известного СД в анамнезе. Это могут быть как впервые возникшие нарушения углеводного обмена (НУО) [10–11], так и стрессовая транзиторная гипергликемия. Нередко диагноз СД ставится впервые только при обследовании по поводу ОИМ в палате интенсивной терапии кардиологической клиники. Результаты исследования «The Euro Heart Survey on Diabetes and the Heart, EHS» показали наличие в анамнезе СД 1- или 2-го типа у 31% больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Среди больных ОИМ, не имевших ранее диагностированных НУО, диагноз СД впервые был установлен у 22%, еще у 36% выявлена НТГ [12]. Данные других исследований (GAMI и CHS) сравнимы с EHS, отражая нормогликемию лишь у 31–45% больных с ОИМ, пре- диабет у 35–37% и СД до 35% обследованных [13–14].
Оценка впервые выявленных НУО на фоне ОКС является непростой задачей. Скрининг на потенциальный СД2 среди людей с сердечно-сосудистыми событиями (ССС) начинают [(совместные рекомендации Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiologists, ESC) и Европейской ассоциации по изучению СД (European Association for the Study of Diabetes, EASD)] с определения гликированного гемоглобина (НвА1с) и глюкозы плазмы натощак (ГПН); дополнительно проводится оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ), если НвА1с и ГПН неубедительны (доказательность: класс I, уровень А) [15].
Установлена связь между уровнем ГПН при поступлении больного в палату интенсивной терапии с прогнозом ОКС: с риском раннего развития левожелудочковой недостаточности и смертностью от ОИМ вне зависимости от наличия ранее диагностированного СД. Так, у пациентов с уровнем гликемии менее 5,8 ммоль/л риск левожелудочковой недостаточности составляет 6,4%, а для гипергликемии >10 ммоль/л — 25,2%; для кардиальной смерти эти проценты 0,7 и 6,1% [16]. В исследовании CARDINAL гипергликемия оказалась предиктором плохого отдаленного прогноза через 30 и 180 дней после ОИМ у пациентов без СД в анамнезе, а также при небольшой продолжительности СД [17]. При этом подчеркивается, что гипергликемия часто не находится в фокусе медицинской помощи таким пациентам.
Особой проблемой является определение целевых уровней гликемии и сроков их достижения, а также выбор предпочтительных групп антигипергликемических препаратов. При этом у последних, кроме основного действия на коррекцию гипергликемии, по требованию FDA крайне важно оценить сердечно-сосудистую безопасность [18].
Центральным вопросом является инсулинотерапия, ее обоснованность и сравнительная эффективность с пероральными сахароснижающими препаратами (ПСП) при ОКС. Впервые влияние интенсивной инсулинотерапии на прогноз у больных ОИМ на фоне СД изучалось в рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) DIGAMI 1; средний период наблюдения больных составил 3,4 года [19]. Инсулин-глюкозная смесь (ИГС) вводилась в течение первых 24 часов ОИМ, далее пациентов переводили на подкожные инъекции инсулина 4 раза в день минимально в течение трех месяцев. В группе традиционной терапии ИГС не вводилась, в последующий период инсулин назначался по усмотрению врача. Был сделан вывод, что инфузия ИГС в сочетании с последующим интенсивным применением подкожных инъекций инсулина при ОИМ у больных СД2 улучшает их выживаемость в течение первого года после острого очагового поражения миокарда.
Однако при детальном анализе результатов DIGAMI 1 оказалось, что у ряда пациентов впервые выявленная гипергликемия при ОКС имела место при нормальном уровне HbA1c, что заставило сомневаться в наличии СД2. Вероятно, это были больные с транзиторной гипергликемией на фоне обширного ОИМ с выраженными нарушениями периферической гемодинамики. То есть интерпретация результатов трайлов по сахароснижающей терапии (ССТ) тесно связана с точной оценкой НУО.
Дизайн DIGAMI-2 (включались пациенты с СД2 в анамнезе и впервые диагностированным СД при уровнях ГПН ≥11 ммоль/л) был направлен на уточнение роли инсулинотерапии в прогнозе ОИМ [20]. Сравнивались три стратегии ССТ: в группах 1 и 2 в течение 24 ч проводили инфузию ИГС с удержанием ГПН до 7–10 ммоль/л. Далее в группе 1 в течение 3 месяцев проводилась базис-болюсная инсулинотерапия (целевые уровни гликемии 5–7 ммоль/л — натощак и после еды не >10 ммоль/л). В группе 2 после прекращения введения ИГС лечащий врач определял тактику контроля по своему усмотрению без специальных целевых уровней гликемии. В группе 3 подобный принцип применялся с момента поступления больного в клинику. В результате в группе 3 внутривенная инсулинотерапия в остром периоде инфаркта миокарда была проведена у 14% больных, а в группах 1 и 2 — в 94% случаев в каждой. При выписке 84, 45 и 39% больных, соответственно, лечили инсулином, со средними дозами 36, 46 и 57 единиц/день.
Формирование нестабильных атеросклеротических бляшек, характерных для СД, ведет к повышенному риску развития у них острого коронарного синдрома.
Поскольку в сравниваемых группах больных показатели клинического состояния, углеводного обмена и сердечно-сосудистая терапия были практически идентичными, различия кардиологического прогноза могли быть обусловлены только различной тактикой ССТ в остром периоде ИМ. В итоге DIGAMI-2 не подтвердило, что начатое в этом периоде длительное интенсивное лечение инсулином улучшает выживаемость больных СД2 по сравнению с традиционным общепринятым лечением (препараты сульфомочевины (СМ): глибенкламид в меньшей степени в сравнении с «альтернативной СМ» и/или метформин) при достижении аналогичных уровней ГПН. Также DIGAMI-2 не показало снижение числа повторных инфарктов и нарушений мозгового кровообращения после интенсивной инсулинотерапии. Однако в DIGAMI-2 доказано, что уровень ГПН в остром периоде ИМ является значимым и независимым предиктором отсроченной смертности у больных СД. Более того, при хорошем контроле показателей углеводного обмена прогноз ОИМ у больных СД2 может быть улучшен до уровня прогноза больных без НТГ. Эти факты обосновали принципиальность тщательного контроля глюкозы крови при лечении ОИМ. При этом остается открытым вопрос о целевых уровнях гликемии.
Исследование NICE-SUGAR показало повышение смертности на интенсивной ССТ у критически больных пациентов; при целевых уровнях ГПН около 180 мг/дл (9,90 ммоль/л) смертность была ниже в сравнении с достигнутыми уровнями глюкозы 81–108 мг/дл (4,46— 5,94 ммоль/л) [7]. В то же время существует мнение о наличии U-образной зависимости между смертностью при инфаркте миокарда и уровнями гликемии [2]. Однако в последнем случае анализировался широкий спектр гликемии: не только СД2, но и стрессовая гипергликемия и ятрогенная гипогликемия.
Точные целевые уровни гликемии при ОКС остаются предметом дискуссий. Исследования HI-5, CREATE-ECLA и GLUCONTROL в попытке определить эффективные и безопасные целевые уровни гликемии при ОКС оставили этот вопрос открытым, уточнив высокий риск гипогликемий при целевом диапазоне 4,4–6,1 ммоль/л и указав на относительно безопасный в этом плане интервал 7,8–10,0 ммоль/л [21].
AHA (American Heart Association) рекомендует считать целевыми уровнями гликемию от 5,0–7,8 ммоль/л при условии, что достижение таковых значений не чревато развитием гипогликемии (уровень доказательности С) [22]. ADA (American Diabetic Association) предлагает в качестве целевого диапазон гликемии 7,8–10 ммоль/л с уровнем доказательности (А) [23]. ESC и EASD в совместных рекомендациях по ведению диабета, предиабета и сердечно-сосудистых заболеваний [15] указывают, что жесткий контроль гликемии с помощью инсулинотерапии показан преимущественно критическим пациентам и при кардиоваскулярном хирургическом вмешательстве. При резком повышении глюкозы нормогликемия может быть достигнута с помощью инфузии инсулина, а при умеренном — с помощью ПСП [24]. Отметим, что в качестве целевых уровней гликемии предлагаются более высокие значения, что связано с риском гипогликемий и их доказанным негативным влиянием на кардиологический прогноз при использовании инсулина/секретагогов [25,26].
Обсуждается вопрос о кардиопротективном/кардионегативном эффекте инсулина на миокард. Высказано мнение о способности инсулина оказывать кардиопротективное действие, независимое от К±АТФ-зависимых каналов (инсулин как имитатор ишемического прекондиционирования, ИПК) [27]. Так, инсулин способен уменьшать ишемические/реперфузионные повреждения миокарда за счет сдвига анаэробного метаболизма к аэробному. Инсулинотерапия также уменьшает внеклеточное выделение лактата после реперфузии. В эксперименте получены доказательства реализации кардиозащитного эффекта за счет уменьшения вызванного ишемией/ реперфузией апоптоза при СД [27].
В то же время данные Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry (SCAAR, 2015) подвергают серьезным сомнениям кардиопротекцию инсулина в реальной клинической практике [28]. Результаты SCAAR основаны на анализе данных проспективного наблюдения 58 891 пациента после первой реваскуляризации (чрезкожная коронарная ангиопластика) по поводу ОКС за 2006–2010 гг. 19% от общего числа пациентов имели СД2: из них 27% находились на диетотерапии, 33% на ПСП и 40% получали инсулинотерапию; в последующем терапия не менялась. Скорректированный риск для комбинированных ССС (отношение рисков: 95% доверительный интервал) был выше у пациентов на инсулинотерапии (1,63: 1,55— 1,72), на ПСП (1,23: 1,15–1,31) и только на диете (1,21: 1,12–1,29) по сравнению с пациентами без СД. У пациентов на инсулинотерапии в ближайшие 5 лет выявлен повышенный риск рестеноза (1,54: 1,39–1,71) и тромбоза стента (1,56: 1,25–1,96). Эти результаты являются серьезным основанием для уточнения упомянутой выше позиции ESC и EASD (2013) о важности жесткого контроля гликемии с помощью инсулина у пациентов при кардиоваскулярном хирургическом вмешательстве [15].
Инсулин способен уменьшать ишемические/ реперфузионные повреждения миокарда за счет сдвига анаэробного метаболизма к аэробному. Инсулинотерапия также уменьшает внеклеточное выделение лактата после реперфузии.
Интересны результаты ORIGIN, включавшего лиц с ССС в анамнезе или их факторами риска на фоне СД2/НТГ (впервые диагностированных или с небольшим стажем), получавших гларгин (n = 12 557). Несмотря на поддержание отличного гликемического контроля (HbА1с = 6,2%) в течение 6 лет наблюдения, не удалось снизить риск макрососудистых событий (ОР = 1,0), за исключением вновь диагностированной стенокардии (0,72: 0,56— 0,93; р = 0,01) [29]. Отметим, что в рукаве сульфонилмочевина/инсулин в исследовании UKPDS и его последующем 10-летнем периоде наблюдения не выявили повышения ССС. Ferrannini E. и DeFronzo R. (2015) в серьезном аналитическом обзоре отмечают, что любой проатерогенный потенциал экзогенного инсулина может быть нейтрализован положительным эффектом улучшения гликемического контроля [5]. В подобных исследованиях на исходы влияет множество факторов: фоновый риск ССС, выраженность ИР, доза инсулина, степень прироста массы тела, частота гипогликемий и даже стратегия введения инсулина (базально-болюсная, премиксы и др.).
Побочное действие ССП/их комбинаций в основном обусловлено риском гипогликемий, что может влиять на развитие поздних сосудистых осложнений и повышать смертность больных СД2 [26, 30]. В качестве препаратов сравнения в DIGAMI-1 и DIGAMI-2 использовались преимущественно препараты СМ. Учитывая бюджетный характер этой группы, важно помнить, что особенности механизма действия препаратов СМ тесно связаны с вариантами влияния на миокард.
Так, препараты СМ вызывают закрытие калий-АТФ-зависимых каналов, расположенных не только в мембране β-клеток поджелудочной железы. К±АТФ-канал состоит из 4 Kir-субъединиц и 4 SUR-субъединиц [31]; с последними и связываются препараты СМ. Существуют две изоформы SUR: SUR1 и SUR2 (имеет 2 типа — SUR2A и SUR2B). Субъединица SUR2A наиболее распространена в кардиомиоцитах, в то время как SUR2B чаще всего обнаруживается в гладкомышечных клетках. Субъединица SUR1 чаще всего встречается в поджелудочной железе и мозговой ткани [32].
В сердце К±АТФ-каналы в нормальных условиях находятся в закрытом состоянии, открываясь в ответ на метаболический стресс, например при ишемии. Это индуцирует процесс ИПК, в результате которого миокард становится устойчивым к последующей тяжелой ишемии. Показано, в что регуляции ИПК играют ведущую роль митохондриальные, а не сарколеммальные К±АТФ-каналы миокарда [33]. С учетом особенностей связывания с SUR препараты СМ имеют специфические кардиальные свойства. Так, глибенкламид взаимодействует как с сарколеммальными, так и с митохондриальными SUR2А-рецепторами миокарда, тем самым блокируя механизм ИПК [34]. Тем не менее он обладает выраженным антиаритмическим эффектом по сравнению с гликлазидом [35].
Полемика в отношении выбора конкретного препарата СМ имеет серьезные основания в связи с отказом от целых подгрупп ПСП (первой генерации СМ и бигуанидов: буформина и фенформина) именно по причине высокого кардиологического риска. Кроме того, у препаратов СМ даже с относительно низким риском гипогликемий, например гликлазида, развитие тяжелых гипогликемических эпизодов ассоциировано с достоверным повышением макрососудистых событий и смерти, что показало исследование ADVANCE [36].
Особую позицию занимает препарат СМ третьего поколения глимепирид с учетом его плейотропных эффектов: антиатерогенных, способности влиять на дисфункцию эндотелия и коагуляционный статус, отсутствия угнетения ИПК (большая селективность в отношении сарколеммальных К±АТФ-каналов кардиомиоцитов), что обосновывает его выбор в терапии СД2 у пациентов с установленной ИБС [37]. Низкий риск гипогликемических состояний при терапии глимепиридом обусловлен деликатной стимуляцией секреции инсулина, а также способностью корригировать инсулинорезистентность. Считают, что кардиобезопасность СМ частично может быть разрешена после завершения РКИ по анализу ССС при лечении линаглиптином против глимепирида у пациентов с СД2 — CAROLINA [38].
Внимание к метформину, занимающему лидирующие позиции в современных алгоритмах антигипергликемизирующей терапии [39], не угасает в течение 60 лет его применения. Отметим, что DIGAMI-1 и DIGAMI-2 проводились параллельно беспрецедентному по длительности исследованию United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). В нем в течение 10 лет проводился сравнительный анализ влияния на сердечно-сосудистый прогноз интенсивной терапии (инсулинотерапии, СМ — глибенкламид и хлорпропамид и метформина) в сравнении со стандартным лечением (диетотерапия). Результаты UKPDS показали у больных СД2 снижение риска микрососудистых осложнений в группах интенсивного контроля гликемии по сравнению со стандартным [40]. При этом не было выявлено достоверного снижения риска макрососудистых осложнений, несмотря на достижение целевых значений гликемии при интенсивной терапии, кроме подгруппы метформина у больных СД2 с ожирением [41]. Так, у них риск ОИМ был на 39% ниже, чем в группе пациентов, получавших только диетотерапию; риск всех ССС (ОИМ, внезапная смерть, стенокардия, инсульт и периферические заболевания) снижался на 30%. Этот эффект нельзя объяснить только улучшением гликемии, что позволило предполагать наличие у метформина дополнительных кардиопротективных механизмов. Позднее было показано, что у пациентов с СД2, принимавших метформин, риск повторного ОИМ снижался на 82% (р = 0,003) [42]. Кроме того, фибринолиз при ОКС у пациентов, принимавших метформин, оказывается более эффективным за счет образования более тонких нитей фибрина вследствие влияния препарата на баланс свертывающей/противосвертывающей систем [43].
При монотерапии метформином риск гипогликемий практически отсутствует. Возможно, именно этим можно объяснить преимущества метформина по сравнению с препаратами СМ 2-й генерации, а также меглитинидов и розиглитазона в отношении снижения сердечно-сосудистых рисков [44]. Однако помимо антигипергликемического влияния метформин обладает рядом плейотропных эффектов: улучшение функции эндотелия, влияние на гемостаз, окислительный стресс, гликозилирование белков и другие клеточные процессы, лежащие в основе прогрессирования атеросклероза [42, 45].
Многочисленные данные свидетельствуют о низком риске развития лактатацидоза на фоне терапии метформином в сравнении с другими бигуанидами. Риск его развития минимален при четком соблюдении рекомендаций относительно имеющихся противопоказаний, особенно нарушений функции почек и гипоксии различного генеза. В то же время кардиопротективные эффекты метформина, в т. ч. влияние на снижение риска повторного инфаркта миокарда, обосновывают интерес к исследованиям безопасности применения препарата при ОКС. Тем более что инсулинорезистентность у мужчин ассоциирована с тяжестью течения инфаркта миокарда и является одним из факторов риска осложнений в ближайшем и отдаленном постинфарктных периодах [11]. Метформин, не показанный в современных инструкциях к применению при ОКС, в DIGAMI-2 при госпитализации принимали около 25% пациентов; при выписке из стационара в группах 1–3 соответственно 5,8; 24,9 и 22,1% [20].
Целью РКИ, включившего 380 пациентов с ОИМ с подъемом ST без СД, подвергнутых ЧТКА (GIPS-III), было оценить динамику фракции выброса левого желудочка и уровней мозгового натрий-уретического пептида после 4-месячного приема по 500 мг дважды в день метформина/плацебо [46]. Полученные результаты в обеих группах были сравнимы, что не поддерживает использование метформина у данной группы пациентов с целью улучшения сократительной функции левого желудочка. В то же время определенный интерес представляет стабильность показателей мозгового натрий-уретического пептида и отсутствие лактацидоза. Хотя авторы заключают, что роль метформина в профилактике сердечной недостаточности после ОИМ остается не доказанной.
В DIGAMI-2 доказано, что уровень ГПН в остром периоде ИМ является значимым и независимым предиктором отсроченной смертности у больных СД.
На наш взгляд, полемика относительно безопасности и влияния на долгосрочный кардиологический прогноз различных сахароснижающих средств при ОКС, инсулинотерапии или сульфомочевины уводит на второй план важный вопрос адекватности дозы препаратов инсулина/ секретагогов и самоконтроля. Именно регулярный самоконтроль гликемии позволяет своевременно диагностировать скрытые гипогликемии, особенно важные в пожилом возрасте [26]. Ключевой проблемой в области лечения СД является выбор параметров гликемии для мониторинга и контроля. Около 20 лет продолжалась дискуссия о необходимости определения постпрандиальной гликемии (ППГ), не ограничиваясь уровнями ГПН, которые доминировали во всех ведущих рекомендациях. И хотя корреляционные связи ППГ с HbA1c (R = 0,65) сравнимы с аналогичными для ГПН (R = 0,5–0,7), были представлены доказательства независимой связи ППГ с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Показано, что риск ССС у пациентов с СД2 зависит от ППГ либо двухчасовой гликемии после ОГТТ (как суррогатный показатель ППГ). При этом в общей популяции двухчасовая ОГТТ-гликемия ассоциируется с кардиоваскулярной заболеваемостью и смертностью независимо от ГПН [47]. Позднее International Prandial Glucose Regulation Study Group представила данные о линейной зависимости между риском ССС и двухчасовым ОГТТ. При этом коррекция ППГ может уменьшить частоту новых сердечно-сосудистых событий. Результаты исследований также подтверждают гипотезу о том, что ППГ может быть связана с ССС путем генерации оксидативного стресса [48].
В процессе этой дискуссии набирали силу аргументы о необходимости оценки диапазона повышения ППГ; с появлением технологии непрерывного мониторирования гликемии (CGM) был введен термин «вариабельность гликемии» (ВГ). В последние годы при контроле углеводного обмена именно ВГ придают особое значение, что идеологически согласуется с фактом U-образной зависимости между смертностью при ОИМ и уровнями гликемии [2]. Именно ВГ рассматривают как инструмент для оценки качества гликемического контроля и риска осложнений [49]; имеются данные об ее связи с исходом ССС у пациентов с СД. При этом для оценки вариабельности при использовании CGM наиболее часто используется показатель MAGE — «средняя амплитуда колебаний гликемии» (mean amplitude of glycemic excursions).
Так, Su G. с соавт. (2013) показали, что тертиль MAGE >3,94 ммоль/л у пожилых пациентов при дебюте ОИМ является более мощным по сравнению с НbA1c (<6,5% и ≥6,5%) предиктором риска (р = 0,004) неблагоприятных ССС (инфаркт миокарда, острая сердечная недостаточность, смерть) в течение первого года после ОИМ [50]. Отметим, что в данном случае речь шла о дисгликемии, т. е. анализировали влияние стрессовой гипергликемии у пациентов без известного в анамнезе СД, а также при его наличии (оценивали по факту проводимой терапии инсулином или ПСП либо по критериям ADA).
В пилотных работах относительно ОКС у пациентов с СД 2-го типа показано, что, помимо анамнестической гипергликемии натощак и после еды, а также частоты предшествующих гипогликемий, повышение «интергликемического размаха» более 4,0 ммоль/л накануне дебюта ОИМ с подъемом ST и частота его осложнений в госпитальном периоде составляет до 100% (р = 0,03) [11]. Важно, что интервал колебаний гликемии при ОКС на фоне СД по данным «традиционного» самоконтроля (>4,0 ммоль/л) почти совпадает с результатами непрерывного мониторирования гликемии (>3,94 ммоль/л) у лиц с дисгликемией [50].
Прогностическая важность вариабельности гликемии в прогнозе ОКС привлекает особое внимание к препаратам с инкретиновым механизмом действия, в частности ингибиторам дипептидазы-4 (иДПП-4 или глиптинам). Их появление в диабетологическом арсенале обосновывает иной взгляд на проблему ургентных ситуаций у больных СД 2-го типа, помимо сравнения сердечно-сосудистого риска на фоне инсулинотерапии и традиционной сахароснижающей терапии.
В метаанализе результатов терапии инкретиновыми препаратами показан крайне низкий риск гипогликемий, практически не отличающийся от плацебо [51]. Этот, по сути, класс-эффект обусловлен их глюкозозависимым действием, причем на секрецию как инсулина, так и глюкагона. Именно глюкозозависимый контроль секреции глюкагона с помощью аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), а также иДПП-4 профилактирует возникновение гипогликемических состояний при достижении целевых уровней гликемии за счет глюкозозависимой секреции инсулина.
При этом важно, что у пожилых пациентов с СД2 риск гипогликемий не возрастает на фоне терапии иДПП-4. Выявлено значительно меньшее количество симптоматических гипогликемий при добавлении ситаглиптина к метформину по сравнению с комбинацией метформина с сульфонилмочевиной у пациентов в возрасте <65 и ≥65 лет [52]. Так, у пациентов в возрасте моложе 65 лет число эпизодов гипогликемий было в 11 раз меньше и в 28 раз меньше — в возрасте 65 лет и старше.
Глюкозозависимый механизм секреции инсулина и глюкагона, а также описанные плейотропные эффекты глиптинов, как и результаты метаанализов по оценке частоты ССС при приеме иДПП-4, демонстрировавшие снижение их числа в сравнении группами плацебо или других активных препаратов [53], позволяли предполагать не только кардиобезопасность, но и наличие кардиопротекции и ожидать их подтверждения у пациентов с СД2 с высоким сердечно-сосудистым риском в проспективных РКИ, проводимых в соответствии с требованиями FDA. Однако результаты SAVOR (саксаглиптин) не пред- ставили подтверждений кардиопротекции, продемонстрировав в целом кардионейтральность; исследование TECOS (ситаглиптин) не показало повышение частоты каких-либо ССС, включая новые случаи сердечной недостаточности [38].
Особые ожидания были связаны с глиптинами в отношении обоснования их применения в ургентной кардиологии. Обнадеживает пилотное сообщение об использовании с этой целью ситаглиптина у пациентов с впервые выявленными НУО (с помощью ОГТТ на 4–23-й день, медиана — 6-й день) у пациентов с ОКС. В плацебо-контролируемом 12-недельном BEGAMI study у пациентов (n = 71) с ОКС и впервые диагностированными НУО, СД2 и НТГ было показано значимое улучшение глюкозного метаболизма на фоне лечения ситаглиптином (р = 0,003) при хорошей его переносимости [54].
American Heart Association рекомендует считать целевыми уровнями гликемию от 5,0–7,8 ммоль/л при условии, что достижение таковых значений не чревато развитием гипогликемии (уровень доказательности С).
В 2013 г. было завершено исследование EXAMINE, изучавшее влияние алоглиптина на сердечно-сосудистые исходы у больных СД2 старше 18 лет, перенесших ОИМ или госпитализированных по причине нестабильной стенокардии за 15–90 дней до рандомизации. В исследовании приняли участие 5 380 человек: средний возраст 61 год; длительность наблюдения достигала 40 месяцев; длительность СД 7,2 года; средний уровень HbA1c 8,0%. Результаты EXAMINE продемонстрировали кардиологическую безопасность у больных СД2, недавно перенесших ОКС, т. е. у пациентов с очень высоким риском ССС. Частота развития событий первичной конечной точки в группе алоглиптина составила 11,3% (305 событий) и была сопоставима с 11,8% (316 событий) в группе плацебо (отношение рисков 0,96 с верхней границей одностороннего доверительного интервала 1,16) [55].
В критическом обзоре E.Z. Fisman и А. Tenenbaum (2015) «Антидиабетическая терапия глиптинами: фокус на кардиоваскулярные эффекты и исходы» отмечено, что алоглиптин не повышает ни сердечно-сосудистую заболеваемость или смертность, не ухудшает уже существующую сердечную недостаточность, в т. ч. у больных с недавним ОКС при средней продолжительности лечения 18 месяцев. Кроме того, оценка концентрации мозгового натрий-уретического пептида в диапазоне до 6 месяцев не выявила каких-либо существенных изменений [38].
Прогностическая важность вариабельности гликемии в прогнозе ОКС привлекает особое внимание к препаратам с инкретиновым механизмом действия, в частности ингибиторам дипептидазы-4 (иДПП-4 или глиптинам).
В сравнении с SAVOR и TECOS именно в EXAMINE были включены самые сложные в кардиологическом плане пациенты — с ОКС, при большем диапазоне HbA1c (6,5–11%) в сравнении с TECOS (6,5–8,0%) [56–57]. Также на популяции пациентов с перенесенным ОКС получены данные по конечным сердечно-сосудистым точкам в исследовании ELIXA на фоне добавления к стандартной сахароснижающей терапии аналога ГПП-1 ликсисенатида [58]. В исследование были включены 6 068 пациентов 59,9 ± 9,7 года с уровнями HbA1c 7,72 ± 1,3%. Результаты РКИ свидетельствовали о долгосрочной сердечно-сосудистой безопасности ликсисенатида.
В целом результаты уже двух закончившихся РКИ у пациентов с СД2 и перенесенным ОКС на фоне терапии сахароснижающими препаратами с инкретиновым механизмом действия, на наш взгляд, открывают новую страницу в решении этой проблемы после более 20 лет неопределенности. С одной стороны, эта группа препаратов сразу устраняет ряд опасных характеристик: риск гипогликемий, высокую вариабельность гликемии, сравнимый с плацебо онкологический риск при наличии очень важных особенностей: глюкозозависимое действие, возможность комбинаций с основными группами сахароснижающих препаратов при доказанной в соответствии с требованиями FDA безопасности относительно ССС после эпизода ОКС. Однако в EXAMINE, помимо кардиобезопасности алоглиптина, особый интерес представляют результаты субанализов в отдельных группах пациентов с СД2. Так, риск сердечно-сосудистой смерти был ниже в группах: женщин (ОР = 0,60, 95% ДИ, 0,40, 0,91); пациентов с СКФ > 60 мл/мин (ОР 0,67, 95% ДИ, 0,46, 0,98) и пациентов с длительностью СД 2-го типа < 5 лет (ОР = 0,61, 95% ДИ, 0,37, 1,00) [71]. Отметим, что подобные результаты получены впервые в РКИ, оценивавших сердечно-сосудистые риски у глиптинов и за относительно небольшой период. Указанные группы пациентов являются наиболее перспективными в социальном и реабилитационном плане, особенно с учетом последних данных IDF (2015) в отношении заболеваемости диабетом и смещения ее апогея на более молодой возраст 40–59 лет (IDF, 2013). На китайской популяции (n = 222,773) показан повышенный риск ССС при раннем дебюте диабета [59]. После стандартизации по возрасту и полу у пациентов с ранним началом СД риск нефатальных ССС был выше в сравнении с поздним началом диабета (11,1 vs 4,9%; p < 0,0001). Подчеркивается, что большое число пациентов моложе 40 лет изменило фенотипическую картину СД2; основной проблемой при этом является развитие осложнений на раннем этапе жизни [60]. Одновременно на основании анализа данных Swedish Registry for Cause-Specific Mortality (1998–2011 гг., n = 435,369) показали более высокий риск смерти как от любой причины, так и ССС в более молодой возрастной подгруппе (<55 лет) с худшим гликемическим контролем; этот риск значимо повышается также при снижении СКФ ≤60 мл/мин [61].
Существуют гендерные отличия кардиологических рисков в зависимости от НУО. Так, СД2 оказывает большее негативное влияние на риск ССС у женщин [61]. В серьезном обзоре баз данных за 1998–2011 гг. авторы делают вывод, что СД2 у женщин является даже более мощным фактором риска смерти, чем наличие ССС в анамнезе [62]. По сути, субанализ в подгруппе женщин в EXAMINE является первым доказательным ответом на обоснованное ранее положение о необходимости разработки индивидуальных стратегий лечения для снижения сердечно-сосудистых риска и смертности, что особенно важно у женщин с СД [63–64].
Более того, ряд авторов подчеркивают, что гендерные особенности в течение СД2, как правило, не принимаются во внимание, несмотря на гормональные различия, другой набор генов, характер питания и жироотложения, энергетический метаболизм и прочие факторы [65, 66].