Согласно прогнозам IDF, к 2040г в мире численность взрослых, страдающих сахарным диабетом (СД), может увеличиться до 642 млн. человек. [1] Необходимость пожизненной терапии и мониторинга, профилактика и лечение осложнений, временная нетрудоспособность, инвалидизация и высокая смертность при данном заболевании являются тяжелым бременем для общественного здравоохранения, что и определяет СД как огромную медицинскую и социально-экономическую проблему.

Новые знания — новые стратегии

За последние десятилетия описанный ранее «классический» патогенез СД 2 типа, представленный инсулинорезистентностью и снижением инсулин-секретирующего потенциала β-клетки, был дополнен описанием «черт» тесно переплетающихся дисфункций множества нейроэндокринный путей. [2] На современном этапе персонифицированной терапии исключительное значение придается не только эффективности применения лекарственного средства, но и его безопасности в отношении гипогликемий и кардиоваскулярных рисков, а также влиянию на массу тела. В равной мере важны переносимость терапии, ее стоимость, удобство и простота режима применения, что существенно определяет приверженность к ней пациентов. Соответствие вышеприведенным требованиям сохраняет за метформином первое место в алгоритме фармакологического вмешательства наряду с модификацией образа жизни и диетотерапией. [3-5] Показания к комбинированной сахароснижающей терапии определяются более высокими значениями гликированного гемоглобина (НвА1с) в дебюте заболевания (≥7,5% по рекомендациям РАЭ 2017 и ААСЕ/АСЕ 2018 или ≥9,0% — по заключению ADA 2018) или необходимостью интенсификации лечения вследствие недостижения индивидуальных целевых уровней. [3-5]

Гликемический контроль — тактика «на опережение»: proetcontra

С прогностической точки зрения интересен подход, подразумевающий максимально эффективный контроль гликемии уже в дебюте заболевания при относительно невысоких значениях НвА1с (менее 7,5%), что может быть достигнуто, например, более ранним, исходным назначением комбинации препаратов. Подобная тактика позволяет активировать феномен так называемой «метаболической памяти» — особого состояния, при котором инерционно замедляется прогрессирование диабетических осложнений даже в условиях последующей декомпенсации углеводного обмена. [6] Комбинированная сахароснижающая терапия с одновременным воздействием на несколько метаболических путей позволяет добиться целевых значений гликемического контроля быстрее и сохранять их длительнее, что наиболее оптимально для многих пациентов. [7,8] Однако более активная тактика в дебюте заболевания или возникающая необходимость интенсификации сахароснижающей терапии сталкиваются с определенными сложностями и рисками.

Положение первое — безопасность. Оптимизация терапевтической тактики должна максимально отвечать требованиям безопасности, при этом исключительно значимой является безопасность кардиоваскулярная. [9] В этой связи на одну из конкурирующих позиций с метформином выходит класс ингибиторов ДПП 4 типа (иДПП-4). Наряду с патофизиологичным механизмом действия с умеренной сахароснижающей активностью и низкими рисками гипогликемий, нейтральным влиянием на массу тела и хорошей переносимостью, он характеризуется в целом отсутствием неблагоприятного вклада в сердечно-сосудистые исходы. [3-5] Серия мета-анализов и систематических обзоров продемонстрировала значимое улучшение гликемического контроля на фоне добавления иДПП-4 к метформину, сопоставимую эффективность данного класса в сравнении с пиоглитазоном и препаратами сульфонилмочевины, а также безопасность иДПП-4 в отношении гипогликемий, хорошую переносимость и отсутствие неблагоприятного влияния на массу тела [10-12].

Положение второе — комплаентность. Полиморбидность, исключительно распространенная у пациентов с СД 2, определяет потребность не только в сахароснижающей терапии, но и в медикаментозной коррекции множества сопутствующих заболеваний. Согласно данным исследования Huang ES и соавт., включившего в анализ свыше 46 тыс. больных СД 2 в США, в среднем каждый пациент получал около 4,2 лекарственных препаратов единовременно и в 14% случаев это количество было больше 7. [13] Таким образом второй значимой клинической проблемой является полипрагмазия при СД 2 и потенциальная приверженность больных к проводимой терапии, поскольку интенсификация гликемического контроля как правило приводит к дальнейшему увеличению количества лекарственных препаратов и, нередко, усложнению схемы их приема. Неудовлетворительное следование предписанному терапевтическому режиму, согласно результатам крупного ретроспективного исследования Ho PM и соавт. с включением 11532 пациентов, ассоциировалось с более высоким уровнем НвА1с, в связи с чем возрастали также риски госпитализации от разных причин. [14]

На пути к терапевтической комплаентности существует немало барьеров, но одним из возможных способов решения данной проблемы является применение фиксированных комбинаций сахароснижающих препаратов, использование которых позволяет как правило упростить режим дозирования, что повышает приверженность больных к лечению. [15-19] Эффективность фиксированных комбинаций в целом сопоставима с применением сочетаемых препаратов в виде отдельных лекарственных форм [20, 21], хотя некоторые работы демонстрируют даже преимущество первых в отношении достижения целей гликемического контроля. [22, 23]

Фиксированные комбинации, включающие метформин и препарат из группы иДПП-4, в настоящее время активно используются в мире. [8] Данное сочетание патогенетически обосновано и характеризуется лучшей эффективностью и большей вероятностью достижения целевого уровня НвА1с у больных СД 2 в дебюте заболевания по сравнению с монотерапий метформином, не уступая при этом в безопасности и переносимости. [24, 25] На данный момент в Российской Федерации зарегистрировано и применяется 4 комбинированных препарата, в которых метформин сочетается с вилдаглиптином, ситаглиптином, саксаглиптином или линаглиптином. На пороге выхода на отечественный фармацевтический рынок новая фиксированная комбинация, включающая высокоселективный ингибитор ДПП-4 алоглиптин и метформин, в вариантах дозировок 12,5/500 мг и 12,5/1000 мг для приема дважды в сутки во время еды.

Алоглиптин+ метформин = новая форма с проверенным содержанием

Эффективность и безопасность комбинированного препарата главным образом определяется входящими в его состав компонентами.

Компонент № 1 — метформин

Метформин влияет на инсулинорезистентность ткани печени и подавляет глюконеогенез, в том числе (согласно новой концепции) через активацию АМР-киназы в 12 перстной кишке, которая индуцирует высвобождение ГПП-1. Это в свою очередь служит триггером оси «желудочно-кишечный тракт — головной мозг — печень» и регулирует продукцию глюкозы печенью. [26] Довольно значимая антигипергликемическая эффективность метформина (1-2% НвА1с на фоне монотерапии) сочетается с невысокой стоимостью и хорошим профилем безопасности.

Компонент № 2 — алоглиптин

Сахароснижающая эффективность алоглиптина, как в рамках монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами, была неоднократно доказана на основании результатов клинических исследований, большинство из которых были двойными слепыми, рандомизированными, плацебо-контролируемыми с продолжительностью 12-26 недель. [27-38] Результаты мета-анализа Berhan и соавт., который включил в себя 10 из упомянутых работ, показали, что стандартизованная разность средних (SMD) снижения уровня НвА1с в сравнении с контрольной группой (плацебо или препарат сравнения) составила −0.81 (95% ДИ от −1.11 до −0.51) для алоглиптина 12,5 мг/сутки, и −0.98 (95% ДИ от −1.30 до −0.66) — для алоглиптина 25 мг/сутки. [39] Неоднократно была продемонстрирована долгосрочная сахароснижающая активность алоглиптина на протяжении 26-104 недель без увеличения риска гипогликемий. [32-38, 40-43] Кардиоваскулярная безопасность алоглиптина была доказана в крупном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EXAMINE, включившем почти 5,5 тыс.пациентов старше 18 лет с очень высоким риском: частота развития первичной конечной точки (комбинация крупных сердечно-сосудистых событий (МАСЕ) — сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркта миокард или нефатальный инсульт) в группе алоглиптина была сопоставима с группой плацебо — 11,3% (305 пациентов) vs. 11,8% (316 пациентов), соответственно. Обобщенный анализ 6 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований Pratley RE и соавт. с участием 2366 больных СД 2, из которых 455 относились к категории 65 лет и старше, показал достоверное улучшение гликемического контроля на фоне применения алоглиптина в сравнении с плацебо (р˂0,001) при сопоставимой частоте развития гипогликемий и нежелательных явлений. [44]. Результаты мета-анализа Jianying Fu и соавт. продемонстрировали отсутствие влияния терапии алоглиптином на риски развития переломов у пациентов с СД 2 [45] Достойная сахароснижающая эффективность совместного применения метформина и алоглиптина была продемонстрирована в многочисленных клинических испытаниях. [31-32, 35, 38, 41-42, 46] Фармакокинетические исследования подтвердили биоэквивалентность сочетанного применения отдельных лекарственных форм метформина и алоглиптина и их фиксированной комбинации. [47]

Заключение. Один из современных подходов к управлению СД 2 — максимально эффективный контроль гликемии уже на начальных этапах заболевания, позволяющий активировать феномен «метаболической памяти». Достижение последнего возможно посредством более раннего начала комбинированной сахароснижающей терапии, которая при том должна оставаться безопасной и удобной для пациента. Доказанные эффективность и безопасность метформина и алоглиптина, патогенетическая комплементарность указанных препаратов стали предпосылками для создания их фиксированной комбинации, применение которой представляется клинически обоснованным и перспективным.

Петунина Н. А., Терехова А. Л.
RU/ALO/0419/0039

  1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas 7th ed., 2015. http://www.idf.org/diabetesatlas.
  2. DeFronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 2009;58(4):773—95. https://doi.org/10.2337/db09-9028
  3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. — 8-й выпуск // Сахарный диабет. — 2017. — Т. 20. —№ 1S. — C. 1-121.
  4. Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm — 2018 Executive Summary.2018 AACE/ACE T2D Management, Endocr Pract. 2018;24 (No. 1) 91-120
  5. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2018. American Diabetes Association. Diabetes Care 2018 Jan; 41(Supplement 1): S73-S85. https://doi.org/10.2337/dc18-S008
  6. Дедов И.И., Шестакова М.В. Феномен «метаболической памяти» в прогнозировании риска развития сосудистых осложнений при сахарном диабете // Терапевтический архив. — 2015. — Т. 87. — № 10. —С. 4-10.
  7. Phillips LS, Ratner RE, Buse JB, Kahn SE. We can change the natural history of type 2 diabetes. Diabetes Care 2014;37:2668—2676
  8. Lavernia F., Adkins SE., Shubrook JH. Use of oral combination therapy for type 2 diabetes in primary care: Meeting individualized patient goals. Postgraduate Medicine, 127:8, 808-817 DOI: 10.1080/00325481.2015.1085293
  9. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research Guidance for industry: diabetes mellitus—evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type-2 diabetes. 2008 Dec; Available at: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM071627.pdf. Accessed February 9, 2014.
  10. Karagiannis T, Paschos P, Paletas K, Matthews DR, Tsapas A. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2012 Mar 12;344:e1369. doi: 10.1136/bmj.e1369
  11. Abdulrahman S. Alanazi Saudi Systematic review and meta-analysis of efficacy and safety of combinational therapy with metformin and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Pharmaceutical Journal (2015) 23, 603–613; https://doi.org/10.1016/j.jsps.2013.12.018
  12. Deacon CF, Mannucci E, Ahrén B. Glycaemic efficacy of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors as add-on therapy to metformin in subjects with type 2 diabetes—a review and meta analysis. Diabetes Obes Metab. 2012 Aug; 14(8):762-7. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01603.x
  13. Huang ES, Karter AJ, Danielson KK, Warton EM, Ahmed AT. The association between the number of prescription medications and incident falls in a multi-ethnic population of adult type-2 diabetes patients: the diabetes and aging study. JGen Intern Med. 2010;25(2):141—6
  14. Ho PM, Rumsfeld JS, Masoudi FA, et al. Effect of medication nonadherence on hospitalization and mortality among patients with diabetes mellitus. Arch Intern Med. 2006;166:1836—41.
  15. McGovern A, Tippu Z, Hinton W, et al. Systematic review of adherence rates by medication class in type 2 diabetes: a study protocol. BMJ Open 2016;6:e010469. doi:10.1136/bmjopen-2015-010469)
  16. Luis-Emilio Garcı´a-Pe´rez, Marı´a A´ lvarez, Tatiana Dilla et al. Adherence to Therapies in Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes Ther (2013) 4:175–194 DOI 10.1007/s13300-013-0034-y
  17. Hutchins V, Zhang B, Fleurence RL, Krishnarajah G, Graham J. A systematic review of adherence, treatment satisfaction and costs, in fixed-dose combination regimens in type 2 diabetes. Curr Med Res Opin. 2011;27:1157—68.
  18. Cheong C, Barner JC, Lawson KA, Johnsrud MT. Patient adherence and reimbursement amount for antidiabetic fixed-dose combination products compared with dual therapy among Texas Medicaid recipients. Clin Ther. 2008;30:1893—907
  19. Cramer JA. A systematic review of adherence with medications for diabetes. Diabetes Care. 2004;27:1218—24.
  20. Blonde L, San Juan ZT, Bolton P. Fixed-dose combination therapy in type 2 diabetes mellitus. Endocr Pract. 2014;20 (12):1322—32.
  21. Blonde L, San Juan ZT. Fixed-dose combinations for treatment of type 2 diabetes mellitus. Adv Ther. 2012;29(1):1—13.
  22. Blonde L, Wogen J, Kreilick C, Seymour AA. Greater reductions in A1C in type 2 diabetic patients new to therapy with glyburide/metformin tablets as compared to glyburide co-administered with metformin. Diabetes Obes Metab.2003;5(6):424—31
  23. Han S, Iglay K, Davies MJ, Zhang Q, Radican L. Glycemic effectiveness and medication adherence with fixed-dose combination or coadministered dual therapy of antihyperglycemic regimens: a meta-analysis. Curr Med Res Opin. 2012;28:969—77
  24. Liu Y, Hong T. Combination therapy of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and metformin in type 2 diabetes: rationale and evidence. Diabetes Obes Metab 2014;16:111—17
  25. Phung OJ, Sobieraj DM, Engel SS, Rajpathak SN. Early combination therapy for the treatment of type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. DiabetesObes Metab 2014;16:410—17
  26. Руяткина Л.А., Руяткин Д.С. Многоплановые эффекты метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Сахарныйдиабет. 2017;20(3):210-219 doi: 10.14341/DM2003458-64
  27. Kutoh E, Ukai Y. Alogliptin as an initial therapy in patients with newly diagnosed, drug naıve type 2 diabetes: a randomized, control trial. Endocrine. 2012;41(3):435—441.
  28. Seino Y, Fujita T, Hiroi S, Hirayama M, Kaku K. Efficacy and safety of alogliptin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, double-blind, dose-ranging comparison with placebo, followed by a long-term extension study. Curr Med Res Opin. 2011;27(9):1781—1792.
  29. DeFronzo RA, Fleck PR, Wilson CA, Mekki Q, Alogliptin Study 010 Group Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in patients with type 2 diabetes and inadequate glycemic control: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Care. 2008;31(12):2315—2317.
  30. Rosenstock J, Inzucchi SE, Seufert J, Fleck PR, Wilson GA, Mekki Q. Initial combination therapy with alogliptin and pioglitazone in drug-naïve patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2010;33(11):2406—2408.
  31. Pratley R, Wilson C, Fleck P. Alogliptin plus metformin combination therapy vs. alogliptin or metformin monotherapy for type 2 DM (abstract). Presented at 48th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes; Berlin, Germany. October 2012
  32. Nauck MA, Ellis GC, Fleck PR, Wilson CA, Mekki Q, Alogliptin Study 008 Group Efficacy and safety of adding the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin to metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Int J Clin Pract. 2009; 63(1):46—55.
  33. Kaku K, Itayasu T, Hiroi S, Hirayama M, Seino Y. Efficacy and safety of alogliptin added to pioglitazone in Japanese patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with an open-label long-term extension study. Diabetes Obes Metab. 2011;13(11):1028—1035.
  34. Pratley RE, Reusch JE, Fleck PR, Wilson CA, Mekki Q, Alogliptin Study 009 Group Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase- 4 inhibitor alogliptin added to pioglitazone in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):2361—2371.
  35. Bosi E, Ellis GC, Wilson CA, Fleck PR. Alogliptin as a third oral antidiabetic drug in patients with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control on metformin and pioglitazone: a 52-week, randomized, doubleblind, active-controlled, parallel-group study. Diabetes Obes Metab. 2011;13(12):1088—1096.
  36. Pratley RE, Kipnes MS, Fleck PR, Wilson C, Mekki Q, Alogliptin Study 007 Group Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled by glyburide monotherapy. Diabetes Obes Metab. 2009;11(2):167—176.
  37. Seino Y, Fujita T, Hiroi S, Hirayama M, Kaku K. Alogliptin plus voglibose in Japanese patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with an open-label, long-term extension. Curr Med Res Opin. 2011;27 (Suppl 3):21—29.
  38. Rosenstock J, Rendell MS, Gross JL, et al. Alogliptin added to insulin therapy in patients with type-2 diabetes reduces HbA1c without causing weight gain or increased hypoglycemia. Diabetes Obes Metab. 2009;11:1145—1152.
  39. Asres Berhan and Yifru Berhan Efficacy of alogliptin in type 2 diabetes treatment: a meta-analysis of randomized double-blind controlled studies // BMC Endocrine Disorders 2013, 13:9
  40. Capuano A., Sportiello L, Maiorino M, Rossi F et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes therapy — focus on alogliptin // Drug Des Devel Ther. 2013; 7: 989–1001. doi: 10.2147/DDDT.S37647
  41. Seino Y, Miyata Y, Hiroi S, Hirayama M, Kaku K. Efficacy and safety of alogliptin added to metformin in Japanese patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with an open-label, long-term extension study. Diabetes Obes Metab. 2012;14(10):927—936.
  42. Del Prato S, Camisasca R, Craig Wilson et al. Durability of the Efficacy and safety of Alogliptin Compared to Glipizide over 2 Years When Used in Combination with Metformin. Poster 66-LB presented at the 73rd Scientific Sessions of the American Diabetes Association (ADA), Chicago, Illinois, June 21-25, 2013.
  43. Seino Y, Hiroi S, Hirayama K, Kaku K. Efficacy and safety of alogliptin added to sulfonylurea in Japanese patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with an open-label, long-term extension study // J Diabetes Invest 2012; 3:517-25
  44. Pratley RE, McCall T, Fleck PR, Wilson CA, Mekki Q. Alogliptin Use in Elderly People: A Pooled Analysis from Phase 2 and 3 Studies. J Am Geriatr Soc., 2009 Nov; 57(11):2011-9. doi: 10.1111/j.1532-5415.2009.02484.x.
  45. Jianying Fu, Jianhong Zhu, Yehua Hao, Chongchong Guo, and Zhikun Zhoua. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and fracture risk: an updated meta-analysis of randomized clinical trials. Sci Rep. 2016; (6): 29104. doi: 10.1038/srep29104 PMCID: PMC4935882
  46. Pratley RE, Fleck P, Wilson C. Efficacy and safety of initial combination therapy with alogliptin plus metformin versus either as monotherapy in drug-naïve patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, 6-month study. Diabetes Obes Metab. 2014 Jul; 16(7):613-21. doi: 10.1111/dom.12258.
  47. Alogliptin Plus Metformin (Kazano) for Type 2 Diabetes Mellitus. CDR submission: Kazano™ (alogliptin and metformin) 12.5 mg/500 mg, 12.5 mg/850 mg and 12.5 mg/1000 mg tablets. Company: Takeda Canada Inc. [CONFIDENTIALmanufacturer’s submission]. Oakville (ON): Takeda Canada Inc; Dec, 2013. электронный ресурс — https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK349220/