Метформин — 60 лет применения

Метформин — препарат из класса бигуанидов, в большинстве стран он является самым часто назначаемым пероральным сахароснижающим препаратом. Метформин в большинстве случаев рассматривается в качестве «базового» препарата при лечении пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа. Опыт применения метформина на сегодняшний день составляет уже 60 лет, и он хорошо зарекомендовал себя как с точки зрения эффективности (на монотерапии снижение гликемии составляет 1-2%), так и в целом хорошего профиля безопасности, в частности отсутствия риска гипогликемий на монотерапии.

Метформин был синтезирован впервые в 1922 году, а опыт клинического применения начался с 1957 года, после появления результатов исследования, выполненного Жаном Штерном (JeanSternе). Популярность метформина существенно возросла после того, как он был зарегистрирован в 1994 году в США, хотя его начали применять в Европе и других регионах мира гораздо раньше [1].

Интересен тот факт, что несмотря на длительное использование, по-прежнему остается не до конца изученным механизм действия препарата. Основное сахаронсижающее действие метформина обеспечивается за счет снижение выработки глюкозы в печени, но согласно современным представлениям, ряд эффектов препарата может реализовываться через стимуляцию секреци инкретинов.

Метформин в качестве препарата первой линии

Согласно большинству клинических рекомендаций, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа целесообразно использование метформина в качестве первого препарата в дополнение к диете и физическим нагрузкам. Впервые эффективность метформина была продемонстирована в работе 1995 года DeFronzo с соавт. В проведенном исследовании 289 пациентов с ожирением и некомпенсированным сахарным диабетом в дополнение к диете принимали метформин или плацебо в начальной дозе 850 мг в день с последующей титрацией до 850 мг три раза в день, если уровень глюкозы плазмы натощак превышал 7,8 ммоль/л и переносимость препарата была удовлетворительной. К 29 неделе терапии в группе метформина было отмечено значимое снижение уровня глюкозы плазмы натощак — на 2,9 ммоль/л и гликированного гемоглобина (HbA1c) — с 8,4% до 7,1% [2]. Как было показано в работе Garber A.J. с соавт., эффективность метформина носит дозозависимый характер: минимальная эффективная доза метформина составляет 500 мг, максимальная эффективность по данным авторов была отмечена на дозе 2000 мг в день. Вместе с тем, у части пациентов было отмечено дополнительное снижение гликемии при увеличении дозы метформина до 2500 мг [3].

В ряде прямых сравнительных исследований была продемонстрирована сопоставимая эффективность монотерапии метформином и препаратами сульфонилмочевины, тиазолидиндионами, агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), а также более выраженная эффективность по сравнению с ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) [1].

Интересные результаты были получены в исследовании ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial; 2006). В этом долгосрочном рандомизированном, двойном слепом, контролируемом клиническом исследовании оценивали устойчивость сахароснижающего действия метформина, глибенкламида и розиглитазона в монотерапии при назначении пациентам с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа. Через 5 лет наблюдения декомпенсация углеводного обмена развилась у 15 % пациентов на монотерапии росиглитазоном, у 21% на метформине и 34% — на глибенкламиде. Таким образом, по сравнению с глибенкламидом, риск неэффективности монотерапии метформином был ниже на 46% (p < 0.001) [4].

Метформин в комбинированной терапии

Учтывая уникальный механизм действия, низкий риск гипогликемий, метформин также эффективен при использовании в комбинации с другими сахароснижающими препаратами. Поскольку развитие сахарного диабета 2 типа сопряжено с прогрессирующим снижением функции β-клеток, то почти сразу с момента постановки диагноза многим пациентам требуется назначение комбинации препаратов, воздействующих на разные компоненты заболевания. В настоящее время доступны фиксированные комбинации с другими сахароснижающими препаратами, что очень важно, поскольку применение фиксированной комбинации препаратов способствует улучшению приверженности к терапии.

Помимо исследований, оценивающих эффективность сахароснижающего действия комбинации метформина с другими препаратами, проводились работы по изучению устойчивости сахаронижающего эффекта.

В одном из проведенных мета-анализов сравнивали устойчивость сахароснижающего действия при добавлении к метформину производных судьфонилмочевины (ПСМ) или иДПП-4. По результатам работы было показано, что добавление ПСМ по сравнению с иДПП-4 закономерно приводило к более выраженному снижению уровня HbA1c на первых этапах лечения, (к 12 неделе), однако, уже к 52 и 104 неделям лечения значимых отличий между двумя вариантами терапии уже не было. Ожидаемо, что терапия ПСМ сопровождалась прибавкой веса, в то время как применение иДПП-4 — снижением массы тела. И, наконец, частота гипогликемии была значительно выше на терапии ПСМ по сравнению с иДПП-4 [5]. В данный мета-анализ были включены работы с достаточно длительным, 2-летним, периодом наблюдения; препараты исследования — алоглиптин, ситаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин.

В работах по оценке эффективности аГПП-1 эксенатида и лираглутида по сравнению с глимепиридом при добавлении к метформину было показано, что оба препарата при длительном, 2-летнем, наблюдении превосходят ПСМ в отношении устойчивости сахароснижающего действия [6, 7].

В двух исследованиях на протяжении 2 лет сравнивали эффективность добавления к метформину канаглифлозина или эмпаглифлозина по сравнению с глимепиридом. В обеих работах было продемонстрировано устойчивое удержание сниженного HbA1c на фоне приема иНГЛТ-2 по сравнению с глимепиридом [8,9].

Негликемические эффекты метформина

После того, как на основании результатов проведенных исследований было высказано предположение о положительном влиянии метформина на сердечно-сосудистую систему, вырос интерес к возможным плейотропным эффектам препарата. Предполагалось, что имеющиеся преимущества метформина обусловлены не только его сахароснижающим действием. Данные предположения были подтверждены результатами исследования UKPDS, где терапия метформином сопровождалась уменьшением риска макроангиопатий, хотя на терапии препаратом сульфонилмочевины или инсулином снижение гликемии было более значимым. По данным 10-летнего наблюдения пациентов из исследования UKPDS, достигнутые сердечно-сосудистые преимущества сохранялись [10].

Нежелательные явления

Наиболее частыми нежелательными явлениями при приеме метформина являются диарея, тошнота, дискомфорт в животе. Обычно эти явления умеренной интенсивности, транзиторные и ассоциированы с дозой метформина. Вместе с тем, у небольшой части пациентов (5%) сохраняются выраженные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, что требует отмены препарата. Уменьшить выраженность этих симптомов можно за счет уменьшения дозы, постепенного увеличения дозировки препарата или перевода на пролонгированную форму метформина.

Нарушение всасывания витамина B12 — еще один возможный побочный эффект метформина, что было показано в ряде клинических случаев, а также проспективных исследований. Так, в одной из работ, из 256 пациентов, рандомизированных на терапию метформином или плацебо, у 19 человек (9,9%) из группы метформина развился дефицит витамина B12 (<150 пмоль/л) и у 5 (2,7%) из группы плацебо [11]. В ряде случаев снижение уровня витамина В12 может не проявляться характерными симптомами. Однако, учитывая развитие возможных необратимых изменений при недиагностированном дефиците В12, рекомендуется периодическое определение его уровня в крови у пациентов, длительно принимающих метформин, особенно при наличии анемии или периферической нейропатии. Или возможно профилактически назначение перорального приема витамина B12.

Заключение

На протяжении многих лет метформин остается самым назначаемым препаратом при лечении сахарного диабета 2 типа, что обусловлено его эффективностью, безопасностью, возможностью комбинации с любыми сахароснижающими препаратами. И, согласно современным рекомендациям, метформин остается препаратом первой линии при лечении сахарного диабета 2 типа.

Список литературы

  1. Sanchez-Rangel E, Inzucchi SE. Metformin: clinical use in type 2 diabetes. Diabetologia. 2017 Aug 2. doi: 10.1007/s00125-017-4336-x.
  2. DeFronzo RA, Goodman AM, The Multicenter Metformin Study Group (1995). Efficacy of metformin in patients with non-insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med 333:541–549.
  3. Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, Mills DJ, Rohlf JL (1997). Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled, dose-response trial. Am J Med 103:491–497.
  4. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA et al (2006). Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 355:2427–2443.
  5. Mishriky BM, Cummings DM, Tanenberg RJ. The efficacy and safety of DPP4 inhibitors compared to sulfonylureas as add-on therapy to metformin in patients with Type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. 2015 Aug;109(2):378-88. doi: 10.1016/j.diabres.2015.05.025.
  6. Garber A, Henry RR, Ratner R, Hale P, Chang CT, Bode B, et al. Liraglutide, a once-daily human glucagon-like peptide 1 analogue, provides sustained improvements in glycaemic control and weight for 2 years as monotherapy compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2011 Apr;13(4):348-56. doi: 10.1111/j.1463-1326.2010.01356.x.
  7. Gallwitz B, Guzman J, Dotta F, Guerci B, Sim O R, Basson BR, et al. Exenatide twice daily versus glimepiride for prevention of glycaemic deterioration in patients with type 2 diabetes with metformin failure (EUREXA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2012 Jun 16;379(9833):2270-8. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60479-6.
  8. Leiter LA, Yoon KH, Arias P et al. Canagliflozin provides durable glycemic improvements and body weight reduction over 104 weeks versus glimepiride in patients with type 2 diabetes on metformin: a randomized, double-blind, phase 3 study. Diabetes Care. 2015 Mar;38(3):355-64. doi: 10.2337/dc13-2762.
  9. Ridderstråle M, Andersen KR, Zeller C et al. Comparison of empagliflozin and glimepiride as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 104-week randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Sep;2(9):691-700. doi: 10.1016/S2213-8587(14)70120-2.
  10. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA (2008). 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 359:1577–1589.
  11. de Jager J, Kooy A, Lehert P et al (2010) Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ 340:c2181.