Ранее назначение комбинированной терапии при лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа Хорошо известно, что развитие сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа), отсутствие стойкой компенсации углеводного обмена сопряжено с риском развития поздних осложнений. Несмотря на это, большинство пациентов с СД 2 типа не достигают на протяжении длительного времени целевых значенйи гликемического контроля. Отчасти недостижение целей обусловлено прогрессирующим характером заболевания, но также может быть связано с современной парадигмой лечения СД 2 типа. Согласно современным рекомендациям, при лечении СД 2 типа используется поэтапный подход к подбору сахароснижающей терапии, что может привести к недостижению целей лечения на ранних этапах заболевания, сопровождается длительными периодами гипергликемии в силу имеющейся клинической инерции. Поэтому на сегодняшний день все чаще возникает вопрос о целесообразности возможно более ранней интенсификации терапии СД 2 типа и, возможно, назначения комбинированной терапии уже в дебюте заболевания [1].
При ведении пациентов с впервые выявленным СД 2 типа в большинстве случаев целью лечения является достижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) менее 7 или 6,5%, что определяется общим состоянием здоровья пациента, наличием и тяжестью сопутствующих заболеваний и риском гипогликемии [1]. В ряде длительных исследований [2, 3] была продемонстрирована польза от быстрого достижения адекватного гликемичекого контроля, но вместе с тем, многие пациенты не достигают целевых значений гликемии [4]. Более того, даже среди пациентов, достигших целевых значений гликемического контроля, многие не удерживают их на протяжении трех и более лет [5].
По результатам исследования UKPDS, уровень HbA1c после первоначального снижения постепенно возрастает, нередко возвращаясь или превышая исходные значения, независимо от стартовой терапии (метформин, препарат сульфонилмочевины или инсулин) [6]. Через 3 года после начала лечения в половине случаев пациентам требовалось назначение второго препарата, а через 9 лет доля таких пациентов увеличивалась до 75% [7].
Безусловно, в значительной степени необходимость интенсификации терапии определяется прогрессирующим течением СД 2 типа. Однако, нельзя исключать влияние и других факторов. По современным представлениям, метформин является препаратом первого ряда при лечении пациентов с СД 2 типа. Согласно Российским алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, при уровне HbA1c в дебюте заболевания 6,5–7,5% начинать лечение можно с монотерапии метформином. При непереносимости (или противопоказаниях к метформину) могут быть назначены в качестве монотерапии средства с минимальным риском гипогликемий: ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), агонисты рецепторов глюкагоно-подобного пептида-1 (аГПП-1), ингибиторы натрий-глюкозного котранстпортера-2 (иНГЛТ-2). В случае неэффективности монотерапии метформином, недостижении целевых значений HbA1c через 3-6 месяцев назначется второй сахароснижающий препарат [1, 8].
Однако в реальной практике такой подход далеко не всегда реализуется. Так, по данным Shah BR с соавт., при анализе базы KaiserPermanente Northwest за период с 1994 по 2002 гг. было отмечено, что у пациентов с уровнем HbA1c > 8% на монотерапии метформином или препаратом сульфонилмочевины в среднем период до назначения второго препарата составлял 14,5 и 20,5 месяцев, соответственно [9].
В случае, если уровень HbA1c в дебюте составляет 7,6–9,0%, то пациенту сразу назначается комбинация 2 сахароснижающих препаратов, воздействующих на разные механизмы развития болезни. Выбор второго препарата при добавлении к метформину, или комбинации препаратов со старта определяется доминирующей клинической проблемой в каждой конкретной ситуации.
Так, при при наличии ожирения и артериальной гипертензии предпочтительны аГПП-1 и иНГЛТ-2 в связи с эффективным снижением массы тела и уровня систолического артериального давления. Закономерно, назначение комбинации метформина и иНГЛТ-2 сопровождается более выраженным снижением HbA1c, чем монотерапия каждым из препаратов; и при этом сопряжена с низким риском гипогликемии. Хорошо известсно, что иНГЛТ-2 оказывают сахароснижающий эффект независимо от наличия инсулина в крови, однако не должны использоваться при состояниях с выраженной инсулиновой недостаточностью. При наличии у пациента подтвержденного сердечно-сосудистого заболевания (кроме сердечной недостаточности) безопасны (нейтральны) метформин, ПСМ (кроме глибенкламида), иДПП-4, аГПП-1, иНГЛТ-2, тиазолидиндионы, инсулины; приоритетно назначение иНГЛТ-2 (эмпаглифлозина) и аГПП-1(лираглутида).
Комбинированная терапия метформином и ПСМ в качестве стартовой применяется уже на протяжении длительного времени и остается одной из наиболее часто используемых комбинаций. Закономерно, назначение комбинации этих препаратов обеспечивает более выраженное улучшение гликемического контроля, чем монотерапия каждым из компонентов [10,11]. Вместе с тем, назначение ПСМ, что обеспечивает снижение гликемии за счет стимудяции секреции инсулина, сопрояжено с более высоким риском гипогликемий, чем монотерапия метформином, а также комбинации метформина с иДПП-4, иНГЛТ-2 или ТЗД [12]. Еще один недостаток комбинации ПСМ и метформина — риск прибавки массы тела.
При назначении комбинации иДПП-4 и метформина риск гипогликемий низкий, поскольку эфффект иДПП-4 глюкозо-зависимый. Кроме того, иДПП-4 и метформин характеризуются взаимодополняющими механизмами действия. Сахароснижающее действие метформина обеспечивается в основном за счет подавления продукции глюкозы в печени [13], и согласно последним данным, метформин усиливает эффект ГПП-1 за счет увеличения экспрессии гена ГПП-1 в L-клетках кишечника, а также путем усиления эффектов ГПП-1 на β-клетки поджелудочной железы [14]. Взаимодополняющее действие метформина и иДПП-4 делает комбинацию этих препаратов особенно привлекательной со старта терапии, даже у пациентов с умеренно повышенным уровнем HbA1c. Эффективность комбинации метформина и иДПП-4 со старта терапии была показана в целом ряде исследований, которые в дальнейшем был суммированы в мета-анализе: по сравнению с монотерапией метформином, назначение комбинации метформина и иДПП-4 со старта приводило к более выраженному снижению уровня HbA1c(средневзвешенная разность [MD] −0,49; 95% ДИ от −0,57 до −0,40; p < 0,00001), глюкозы плазмы натощак(MD −0,80; 95% ДИ от −0,87 до −0,74;p < 0,00001), без увеличения риска гипогликемии(относительный риск [ОР] 1,04, 95% ДИ 0,72-1,50;p = 0,82) или нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта(ОР 0,98;95% ДИ 0,88-1,10; p = 0,77) [15].
Поэтапный подход к лечению пациентов с СД 2 типа нередко сопровождается длительными периодами гипергликемии и недостижением оптимального гликемического контроля. СД 2 типа — сложное прогрессирующее заболевание, и раннее назначение комбинированной сахароснижающей терапии, при которой воздействие осуществляется на разные звенья патогенеза, может способствовать более эффективному и стойкому эффекту без увеличения риска нежелательных явлений. Поскольку увеличение числа препаратов и кратности их приема в значительной степени ухудшает приверженность пациентов к терапии, то при назначении комбинации сахароснижающих препаратов целесообразно применение фиксированных доз препаратов, а не их раздельный прием.