Кардиоваскулярная безопасность в терапии сахарного диабета 2-го типа: фокус на алоглиптин

В настоящей работе с позиций кардиологической безопасности рассматриваются перспективы и преимущества применения одного из представителей класса ингибиторов ДПП-4 алоглиптина (Випидия) для коррекции гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2).

Значение сахарного диабета (СД) как проблемы мирового значения очень точно описал П. Зиммет, директор Центра диабета при ВОЗ и Международного института по исследованию диабета в Австралии: «Грядет глобальное цунами диабета, катастрофа, которая станет кризисом здравоохранения ХХI столетия, это может впервые за последние 200 лет снизить продолжительность жизни в мировом масштабе» [1]. И «катастрофа» эта уже начала разворачиваться…
Число больных диабетом в мире в 2013 г. составило 382 млн человек и, по экспертным оценкам, к 2035 г. достигнет 592 млн [2–4]. В России на 01.01.2015 было зарегистрировано 4 млн больных с СД [5]. От причин, связанных с диабетом, в 2013 г. в мире умерло 5,1 млн человек [2]. До 80–95% от общего числа пациентов с диабетом составляют больные с СД 2-го типа. Важнейшей социально-экономической проблемой остается высокая сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность пациентов с СД2: макроангиопатии являются причиной летального исхода более чем у 60% больных СД 2-го типа, из которых ¾ случаев приходится на ишемическую болезнь сердца (ИБС) и ¼ – на инсульт и поражения периферических сосудов нижних конечностей. [6–9]. Ведущую роль в патогенезе макроангиопатий играет атеросклероз, а также связанные с ним атеротромбоз и тромбоэмболия. СД способствует более раннему возникновению и прогрессированию атеросклероза во всех сосудистых бассейнах, увеличивает смертность вследствие каждого из его проявлений [10, 11].

Диабет и сердечно-сосудистая патология

Повышение артериального давления имеют более 70–80% больных СД2. При СД2 без сопутствующей артериальной гипертензии риск развития ИБС и инсульта повышается в 2–3 раза, а при присоединении к СД артериальной гипертензии риск этих осложнений еще удваивается даже при удовлетворительном контроле метаболических нарушений [12–14].

Коронарный атеросклероз при СД имеет более неблагоприятное течение, что отягощает прогноз. Морфологически это проявляется склонностью к поражению одновременно нескольких (2 или 3) коронарных артерий (до 80% случаев мультифокального поражения) с вовлечением их дистальных отделов, более частым развитием окклюзий, нестабильностью и кальцинозом бляшек; функционально – снижением вазодилатационного резерва. Достоверно большее количество ранимых бляшек и диффузная природа атеросклероза при диабете определяют высокую вероятность развития инфаркта миокарда даже при незначительном и умеренном стенозе коронарных артерий [9, 15–18].

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) у больных диабетом встречается в 2–4 раза чаще, чем в общей популяции, и сопоставима по частоте у мужчин и у женщин. Частота выявления стенокардии среди пациентов с СД2, по данным разных исследователей, составляет 44,2– 50,2% [19]. Однако для СД характерна высокая распространенность безболевых и атипичных форм ИБС, обусловленная поражением автономной нервной системы, что служит причиной поздней диагностики и повышения риска развития неблагоприятных последствий [20, 21].

Распространенность инфаркта миокарда, как первичного, так и повторного, у больных диабетом выше, чем в общей популяции, и не имеет половых различий по частоте [20]. Инфаркт миокарда является причиной летального исхода у 18,5–39,0% больных с СД, при этом смертность таких пациентов, перенесших ИМ, в 1,5–2,5 раза выше, чем у лиц без нарушений углеводного обмена [15, 19, 22].

При ИМ высокая внутрибольничная смертность больных с СД обусловлена в значительной степени более частым развитием застойной сердечной недостаточности, а также высокой частотой повторного инфаркта, расширением зоны инфаркта и рецидивированием ишемии. Существующие исследования не подтвердили, что при диабете развивается более обширное поражение сердца, но частота возникновения и выраженность застойной сердечной недостаточности и кардиогенного шока при СД выше, чем это могло бы быть обусловлено размером инфарктной зоны. Данный факт объясняется наличием предсуществовавшей диастолической дисфункции ЛЖ в рамках диабетической кардиомиопатии, снижающей компенсаторные возможности непораженного (инфарктом) миокарда. Компенсаторные способности интактного миокарда при инфаркте у лиц с диабетом снижены также за счет тяжелого диффузного атеросклеротического поражения коронарных артерий и уменьшенного вазодилатационного резерва эпикардиальных и резистивных артерий в рамках проявлений эндотелиальной дисфункции и окислительного стресса, а также нарушения метаболизма в миокардиоцитах. Дополнительными неблагоприятными факторами являются пониженная фибринолитическая активность крови, повышенная агрегация тромбоцитов, вегетативная дисфункция [9, 15, 23]. Течение острого периода ИМ нередко осложняется нарушениями ритма и проводимости, развитием острой сердечной недостаточности, отека легких. [24, 25]. Повышенный риск смерти, отмечаемый у больных СД в острый период ИМ, сохраняется в течение нескольких лет. Неблагоприятный прогноз таких больных связывают с рецидивирующей миокардиальной ишемией, дисфункцией левого желудочка, развитием тяжелой сердечной недостаточности, с электрической нестабильностью миокарда, с повторными инфарктами миокарда и инсультами [26, 27].

СД делит третье-четвертое место с хронической обструктивной болезнью легких после артериальной гипертензии и ИБС среди основных причин развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) [28]. У лиц с СД частота ХСН в 2–3 раза превышает таковую в общей популяции. По данным зарубежных исследователей, около 10–15% больных СД2 имеют признаки ХСН [29, 30]. Патоморфологической и патофизиологической основами развития ХСН при СД являются: миокардиодистрофия, структурное ремоделирование миокарда и сердца в целом, макроангиопатия коронарных артерий и прогрессирование ИБС, нейрокардиопатия [31]. ХСН приводит к значительному повышению смертности больных диабетом: по результатам исследования DIABHYCAR ежегодная летальность пациентов с СД, у которых развилась ХСН, была в 12 раз выше, чем у больных диабетом без ХСН (36,4 и 3,2%) [32].

Среди форм острого нарушения мозгового кровообращения выделяют ишемический и геморрагический инсульт, а также транзиторную ишемическую атаку. Наличие СД2 повышает вероятность развития инсульта в 2–6 раз. Доля летальных исходов от ОНМК при СД2 составляет 23% [33]. В основе развития церебральной сосудистой патологии при СД2 – атеросклеротическое поражение крупных и мелких церебральных артерий, нестабильность атеросклеротических бляшек, расстройства микроциркуляции, нарушение реологических свойств крови. Нарушение перфузии глубинных отделов головного мозга приводит к снижению резерва ауторегуляции, т. е. вазодилатации в ответ на ишемию, что способствует развитию мозговых инсультов даже при отсутствии гемодинамически значимых стенозов экстракраниальных артерий [34]. По сравнению с лицами без нарушения углеводного обмена у больных СД2 относительно реже встречаются внутримозговые кровоизлияния и достоверно чаще – лакунарные инсульты, обусловленные патологией мелких артерий и атеротромбозом [35]. СД – фактор риска хронических расстройств мозгового кровообращения, а также процессов, сопровождающихся прогрессирующим снижением когнитивных функций, в т. ч. Сосудистой деменции и болезни Альцгеймера [36, 37].

В основе развития церебральной сосудистой патологии при СД2 – атеросклеротическое поражение крупных и мелких церебральных артерий, нестабильность атеросклеротических бляшек, расстройства микроциркуляции, нарушение реологических свойств крови

Поражение артерий нижних конечностей при СД2 встречается в 3–5 раз чаще, чем у лиц без СД, и имеет отличительные черты – дистальный тип поражения в сочетании со значительно менее выраженной болевой симптоматикой на фоне тяжелой сенсорной нейропатии [37]. Около 50% всех нетравматических ампутаций нижних конечностей производится при СД, при этом летальность, связанная с облитерирующим атеросклерозом и гангреной нижних конечностей, у этой категории пациентов составляет 9,9% [33].

Стеноз почечных артерий как следствие их атеросклеротического поражения, в настоящее время признается одной из наиболее частых причин развития почечной недостаточности у пожилых больных СД 2-го типа [39, 40].

Проблемы и решения

Опыт и достижения последних двух десятилетий, основанные в т. ч. на результатах таких масштабных клинических исследований, как DCCT и UKPDS, позволили выработать научно-обоснованный комплексный подход к контролю над заболеванием (не только гипергликемии, но и других факторов сердечно-сосудистого риска), что реализовалось в некотором снижении риска развития ряда ассоциированных с СД осложнений, в числе которых острый инфаркт миокарда, инсульт, нетравматические ампутации нижних конечностей, терминальная почечная недостаточность и смерть от гипергликемической комы [41, 42]. Тем не менее, согласно данным Edward W. Gregg и соавт., и в настоящее время кардиоваскулярные риски у этой категории пациентов выше общепопуляционных: относительный риск (ОР) составляет 1,8 (95% ДИ 1,3–2,3) для острого инфаркта миокарда и 1,5 (95% ДИ 1,1–2,0) – для инсульта [43].

Одной из важнейших позиций при выборе сахароснижающей терапии в настоящее время является и ассоциированный с ней риск гипогликемий. Ответом на гипогликемию является каскад физиологических и патофизиологических реакций (активация симпатоадреналовой системы, повышение секреции провоспалительных цитокинов, усугубление эндотелиальной дисфункции и нарушений в свертывающей и фибринолитической системах крови), опосредующих потенциально неблагоприятный вклад низких значений глюкозы крови в сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность [44–46]. И хотя результаты крупных рандомизированных исследований не выявили четкой хронологической и причинно-следственной связи между повышенной смертностью и гипогликемиями, регистрировавшимися чаще в группах интенсивного контроля, они обозначили значимость обоснованного выбора индивидуальной степени интенсификации сахароснижающей терапии, необходимой для контроля над осложнениями, с учетом потенциального вклада гипогликемии в кардиоваскулярную заболеваемость и смертность.

Таким образом, раннее, обширное и прогрессирующее поражение сосудистого русла атеросклеротическим процессом, развивающееся при СД, а также потенциальный неблагоприятный вклад гипогликемий в развитие и прогрессирование макроангиопатии обусловливают для данной категории пациентов высокие кардиоваскулярные риски. Долгосрочность сахароснижающей терапии при СД2 определяет также, наряду с пролонгированной эффективностью, необходимость уверенности и в ее безопасности в отдаленной перспективе, в т.  ч. относительно кардиоваскулярных событий. Все вышесказанное требует от клиницистов исключительно внимательного и обоснованного подхода к выбору сахароснижающей терапии при СД2 с доказанной сердечно-сосудистой безопасностью. Согласно регламенту FDA (2008) и EMA (Европейское агентство по лекарственным препаратам, 2012), безопасный кардиологический профиль лекарственного средства является необходимым условием для возможности его применения у данной категории больных [47].

Проверенный старт

Сложный, многофакторный генез и прогрессирующий характер заболевания определяют необходимость раннего начала медикаментозной терапии СД2 и своевременную ее оптимизацию с целью поддержания гликемического контроля на долгосрочной основе и снижения риска осложнений. Уходят в прошлое жесткие указания на приоритетное использование в той или иной ситуации определенных групп сахароснижающих препаратов. В основе выбора – индивидуализированный подход с учетом эффективности, безопасности применения того или иного лекарственного препарата, удобства приема и переносимости, влияния на массу тела, а также стоимости лекарства и предпочтений пациента [44, 45, 48].

Способность эффективно влиять на одно из ключевых звеньев патогенеза СД2 – инсулинорезистентность в сочетании с хорошей эффективностью, доказанной безопасностью и низким риском гипогликемий, отсутствием значимого влияния на вес и приемлемой стоимостью позволяет метформину при отсутствии противопоказаний и нормальной переносимости оставаться на первой линии фармакологического вмешательства параллельно с модификацией образа жизни и диетотерапией [45, 48].

За более чем полувековую историю применения метформина накопилось немало данных о его кардиоваскулярной безопасности при использовании в долгосрочном режиме. На субпопуляции тучных больных с СД2 в UKPDS было установлено, что раннее назначение метформина ассоциируется со снижением на 32% риска всех связанных с диабетом конечных точек (внезапной смерти, фатального и нефатального ИМ, стенокардии, сердечной недостаточности, инсульта и ампутации), снижением риска на 42% связанных с диабетом летальных исходов (смерть от инфаркта миокарда, инсульта, периферического сосудистого поражения) и снижением на 36% риска смерти от всех причин [49]. Двухлетнее исследование R. Roussel и соавт. (2010) также продемонстрировало, что применение метформина обусловило значимое снижение сердечно-сосудистой смертности (отношение рисков (ОР) 0,79; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,65–0,96; р = 0,02), а также уменьшение общей смертности, частоты инфарктов и инсультов (ОР 0,88; 95% ДИ 0,79–0,99; р = 0,04). У подгруппы пациентов с хронической сердечной недостаточностью терапия метформином также была ассоциирована с меньшей смертностью от всех причин (ОР 0,69; 95% ДИ 0,54–0,90; р = 0,006). [50] В ретроспективной наблюдательной работе F.A. McAlister и соавт. (2008), включавшей 5 631 пациента с СД2, частота впервые возникшей хронической сердечной недостаточности за период наблюдения в 4,7 года была статистически достоверно ниже в группе, получавшей метформин, независимо от его дозы, по сравнению с группой сульфонил-мочевины [51].

Двухлетнее исследование R. Roussel и соавт. (2010) продемонстрировало, что применение метформина обусловило значимое снижение сердечно-сосудистой смертности (ОР 0,79; 95% ДИ 0,65–0,96; р = 0,02), а также уменьшение общей смертности, частоты инфарктов и инсультов (ОР 0,88; 95% ДИ 0,79–0,99; р = 0,04)

Применение метформина также способно вносить вклад в модификацию таких факторов сердечно-сосудистого риска, как дислипидемия, избыточная масса тела. Проведенные к настоящему моменту работы продемонстрировали по крайней мере нейтральный эффект влияния препарата на массу тела, а в ряде случаев – даже значимое ее снижение [48, 52–55]. Применение метформина в серии исследований ассоциировалось со снижением уровня триглицеридов, липопротеидов очень низкой плотности и даже значимым повышением уровня липопротеидов высокой плотности [56, 57]. Работы зарубежных и отечественных авторов свидетельствуют о положительном влиянии метформина также на течение неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [58–60].

Таким образом, применение метформина при СД 2-го типа патогенетически обосновано, не сопряжено с прибавкой массы тела и высоким риском развития гипогликемии, а также характеризуется подтвержденной кардиоваскулярной безопасностью.

Достойная эстафета

Тем не менее непереносимость или противопоказания к метформину, а в отдельных ситуациях – преобладающий вклад дисфункции β-клетки со снижением ее инсулин-секретирующего потенциала обусловливают необходимость перехода к другой группе сахароснижающих препаратов. В таких случаях, по согласованному мнению экспертов ADA и EASD, наиболее оптимальным выбором являются ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4). Эта же группа в силу своего уникального механизма действия и оптимального сочетания качеств «эффективность – безопасность – переносимость» занимает важное место в двойных и тройных комбинациях сахароснижающих препаратов на этапе, когда цели гликемического контроля на фоне монотерапии становятся недостижимыми [45, 61, 62]. Наряду с умеренной эффективностью, низким риском гипогликемий, хорошей переносимостью, в ряде работ были также продемонстрированы положительные плейотропные влияния иДПП-4 на сердечно-сосудистую систему [63–66]. P. Balakumar и соавт. (2013) предположили, что в определенной степени эти эффекты были реализованы через ГПП-1-опосредованные механизмы, отчасти – через другие ДПП-4-мишени, независимо от эффектов ГПП-1 [63]. S.G. Chrysant и соавт. (2012) в своей работе также отметили положительное влияние иДПП-4 на кардиоваскулярную систему в виде уменьшения скорости прогрессирования атеросклеротического процесса, выраженности эндотелиальной дисфункции и повреждения кардиомиоцитов, а также улучшения липидного профиля и снижения артериального давления [64]. Касательно клинической стороны данного вопроса метаанализ M. Monami и соавт. (2011) продемонстрировал более низкий риск крупных кардиоваскулярных событий в группе иДПП-4 по сравнению с другими сахароснижающими препаратами, однако стоит отметить, что исследования, вошедшие в анализ, в большинстве случаев имели небольшую продолжительность (менее 6 мес.), неполную согласованность по определению события как «крупное сердечно-сосудистое» и небольшую частоту этих событий [67]. Кроме того, сопоставление иДПП-4 проводилось не только с плацебо, но и с активными препаратами, ряд которых самостоятельно ассоциируются с повышенной кардиоваскулярной заболеваемостью и смертностью [68–70]. Тем более значимыми в свете требований FDA о сердечно-сосудистой безопасности сахароснижающих препаратов становятся длительные постмаркетинговые исследования различных представителей этой перспективной группы с учетом твердо установленных конечных точек. В настоящее время завершено 3 таких крупных исследования по оценке влияния на сердечно-сосудистые исходы ингибиторов ДПП-4 – саксаглиптина (SAVOR-TIMI 53) [71], алоглиптина (EXAMINE) [72] и ситаглиптина (TECOS) [73]. Продолжается исследование кардиологической безопасности линаглиптина (CAROLINA) [74].

Наряду с умеренной эффективностью, низким риском гипогликемий, хорошей переносимостью, в ряде работ были продемонстрированы положительные плейотропные влияния иДПП-4 на сердечно-сосудистую систему

В исследование по изучению сердечно-сосудистой безопасности иДПП-4 саксаглиптина («SAVOR-TIMI 53») вошло почти 16,5 тыс. пациентов с СД2 40 лет и старше с кардиоваскулярными заболеваниями в анамнезе и/или наличием нескольких факторов риска их развития. Группы саксаглиптина и плацебо были сопоставимы по частоте артериальной гипертензии (81,2 vs 82,4%), дислипидемии (71,2 vs 71,2%), предшествующих инфарктов миокарда (38,0 vs 37,6%) и сердечной недостаточности (12,8 vs 12,8%), а также по частоте предшествующих реваскуляризаций венечных артерий (43,1 vs 43,3%). Уровень НвА1с у включенных в исследование пациентов составил 6,5– 12%. В качестве первичной конечной точкой была установлена частота крупных сердечно-сосудистых событий (МАСЕ) – смерть от кардиоваскулярных причин, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), нефатальный инсульт. Вторичная конечная точка дополнительно учитывала частоту госпитализаций по причине сердечной недостаточности (СН), коронарной ангиопластики или нестабильной стенокардии. Медиана периода наблюдения составила 2,1 года. Итоги этой масштабной работы, опубликованые в конце 2013 г., показали, что саксаглиптин не способствовал увеличению, хотя и не уменьшал риск развития событий первичной конечной точки (7,3 vs 7,2%, отношение рисков 1,00 (0,89–1,12), р = 0,99), но при этом достоверно возрастала частота случаев госпитализации вследствие прогрессирования симптомов СН по сравнению с группой плацебо (3,5 vs 2,8%; RR 1,27 95% CI (1,07–1,51), p = 0,007) [71]. После получения таких настораживающих результатов исследования SAVOR-TIMI 53 пристальные взгляды были обращены к другому представителю класса иДПП-4 – алоглиптину.

Алоглиптин: аспекты кардиоваскулярной безопасности

Особенного внимания заслуживают два крупных исследования с участием алоглиптина (зарегистрирован в России под торговым названием Випидия, компания Takeda) – EXAMINE и ENDURE [72, 75].

EXAMINE (Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care) – мультицентровое рандомизированное двойное слепое исследование кардиоваскулярной безопасности алоглиптина у больных СД2, завершившееся в 2013 г. Особенностью дизайна EXAMINE было участие пациентов с СД2 и очень высоким сердечно-сосудистым риском: в исследование включали лиц с диабетом 2-го типа старше 18 лет, перенесших острый коронарный синдром (ОКС) (острый инфаркт миокарда или госпитализация по при- чине нестабильной стенокардии) за 15–90 дней до рандомизации и получавших любую сахароснижающую терапию, за исключением аналогов ГПП-1 и иДПП-4. На этапе скрининга уровень НвА1с должен был составлять 6,5–11,0% (или 7,0–11,0%, если схема терапии включала инсулин). Критериями исключения служили СД 1-го типа, наличие СН IV функционального класса по NYHA, рефрактерная стенокардия, неконтролируемые тяжелая артериальная гипертензия и аритмии, критические поражения сердечных клапанов, а также перевод на заместительную почечную терапию в течение 14 дней до скрининга. К исходной сахароснижающей терапии в двойном слепом режиме добавлялся алоглиптин (n = 2 701) или плацебо (n = 2 679), при этом кардиоваскулярную терапию обе группы продолжали получать в соответствии с локальными рекомендациями. По исходным характеристикам, таким как пол, возраст, длительность диабета, факторы сердечно-сосудистого риска и соотношение форм ОКС, состояние азот-выделительной функции почек группы достоверно не различалось (р > 0,05) (табл. 1).

По этнической принадлежности группы также достоверно не различались: большинство составили представители белой расы (1 943 (72,5%) и 1 966 (72,8%) человек в группе плацебо и алоглиптина соответственно). Сопутствующая кардиальная и сахароснижающая терапия в группах алоглиптина и плацебо была сопоставима (р > 0,05) (табл. 2).

Было рандомизировано 5 380 человек в период с октября 2009 г. по март 2013 г.; длительность наблюдения достигала 40 мес. (медиана – 18 мес.). Медиана продолжительности приема алоглиптина составила 533 дня (интерквартильный размах 280–751 день). Учитывая почечный путь элиминации алоглиптина, при рандомизации и в последующем проводилась коррекция его дозы, равно как и плацебо, исходя из наличия и выраженности нарушений почечной функции: при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (формула MDRD) ≥ 60 мл/мин/1,73 м² доза алоглиптина не менялась – 25 мг/сут, при СКФ 30–60 мл/мин/1,73 м² доза снижалась до 12,5 мг/сут и при СКФ < 30 мл/мин/1,73 м² – до 6,25 мг/сут.
В данной работе анализировалось несколько точек. Первичная конечная точка представляла собой сочетание из сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта. В качестве основной вторичной конечной точки была выбрана комбинация из событий первичной конечной точки и экстренной реваскуляризации в связи с нестабильной стенокардией в первые 24 ч после госпитализации. Отдельно выделялась исследовательская конечная точка, анализировавшая смерть от кардиоваскулярных и прочих причин. Экспертиза всех летальных исходов и крупных сердечно-сосудистых событий проводилась независимым комитетом. Дополнительно при оценке безопасности учитывали частоту следующих событий: ангионевротический отек, гипогликемия, панкреатит, рак и изменения в лабораторных тестах.

Результаты EXAMINE продемонстрировали кардиологическую безопасность у больных СД2, недавно перенесших острый коронарный синдром, т. е. у пациентов с очень высоким риском ССЗ

Алоглиптин продемонстрировал достоверное преимущество в отношении гликемического контроля: к концу наблюдения изменение НвА1с по сравнению с исходным составило -0,33% в группе алоглиптина и +0,03% – в группе плацебо (р < 0,001). Достоверных различий между указанными группами по динамике массы тела, уровням липопротеинов отмечено не было. Результаты EXAMINE продемонстрировали кардиологическую безопасность у больных СД2, недавно перенесших острый коронарный синдром, т. е. у пациентов с очень высоким риском ССЗ: частота развития событий первичной конечной точки в группе алоглиптина составила 11,3% (305 событий) и была сопоставима с 11,8% (316 событий) в группе плацебо (отношение рисков 0,96 с верхней границей одностороннего доверительного интервала 1,16). При оценке отдельных компонентов первичной конечной точки отношение рисков для каждого из них было сопоставимо с отношением риска для их суммы. Анализ основной вторичной конечной точки (комбинация событий первичной конечной точки и экстренной реваскуляризации в связи с нестабильной стенокардией) не показал достоверных различий между группами алоглиптина и плацебо (12,7 и 13,4% соответственно, отношение рисков 0,95, верхний предел одностороннего доверительного интервала 1,14). Отношение рисков для развития событий исследовательской конечной точки было сопоставимо с таковым для первичной конечной точки.

Частота нежелательных явлений, включающих острый и хронический панкреатит, рак поджелудочной железы, гипогликемии и отек Квинке, зарегистрированных в группах за период наблюдения, была сопоставима.

Результаты анализа показали, что у больных СД2 с недавно перенесенным ОКС и без декомпенсации СН, а также у пациентов с СН в анамнезе и/или с повышенным уровнем NT-pro-BNP кумулятивная частота смерти от сердечно-сосудистых причин и госпитализаций по поводу СН в группе алоглиптина была сопоставима с плацебо.

Результаты SAVOR-TIMI 53, свидетельствовавшие об учащении госпитализаций вследствие прогрессирования симптомов СН на фоне применения саксаглиптина по сравнению с плацебо, насторожили медицинскую общественность. В связи с этим в EXAMINE было решено провести подгрупповой анализ в зависимости от наличия СН в анамнезе до рандомизации, развития ее на фоне или после ОКС и в зависимости от исходного уровня предшественника мозгового натрий уретического пептида (NT-pro-BNP) [76]. Результаты анализа показали, что у больных СД2 с недавно перенесенным ОКС и без декомпенсации СН, а также у пациентов с СН в анамнезе и/или с повышенным уровнем NT-pro-BNP кумулятивная частота смерти от сердечно-сосудистых причин и госпитализаций по поводу СН в группе алоглиптина была сопоставима с плацебо (отношение рисков 0,98,95% ДИ 0,82–1,21). Таким образом, применение алоглиптина не сопровождалось развитием ни новых случаев СН, ни ухудшением ее течения у пациентов с СН в анамнезе.

Отдельного внимания заслуживает исследование ENDURE – 2-летнее многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнивали долгосрочную эффективность и безопасность двух вариантов комбинированной терапии: алоглиптин + метформин и глипизид + метформин [75]. В исследование включались больные СД2 18–80 лет (рандомизировано 2 639 человек) и с исходным уровнем НвА1с 7,0–9,0% на фоне монотерапии метформином (≥1 500 мг/сут или max переносимая доза). Пациенты были рандомизированы в одну из трех групп лечения: метформин + алоглиптин 12,5 мг/сут, метформин + алоглиптин 25 мг/сут и метформин +глипизид (в max дозе 20 мг/сут; после 20-й нед. Средняя доза глипизида составила 5,2 мг). Группы достоверно не различались между собой по исходным характеристикам: средний возраст составил 55,2–55,5 года, средний ИМТ – 31,1–31,3 кг/м², средний уровень НвА1с – 7,6% и средняя длительность СД – 5,4–5,7 года. Промежуточные результаты исследования на 52-й нед. показали, что алоглиптин 12,5 и 25 мг/сут не уступает глипизиду: изменения НвА1с от исходного уровня составили -0,52 vs -0,62 vs -0,61% соответственно. Окончательные данные (на 104-й нед. исследования) свидетельствовали о превосходстве терапии метформин + алоглиптин 25 мг/сут над терапиейметформин + глипизид: уровень НвА1с снизился на -0,72 и -0,59% на терапии метформин + алоглиптин 25 мг/сут, метформин + алоглиптин 12,5 мг/сут соответственно, р = 0,019. Также было отмечено, что алоглиптин приводил к значимому снижению массы тела в отличие от глипизида: -0,68; -0,89 и +0,98 кг для алоглиптина 12,5; 25 мг и глипизида соответственно (р < 0,001). Наконец, в рамках оценки безопасности исключительно важным фрагментом работы был анализ частоты подтвержденных крупных сердечно-сосудистых событий (МАСЕ), которые определялись в соответствии со стандартными критериями как смерть от кардиоваскулярных причин, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), нефатальный инсульт. По итогам исследования частота регистрации МАСЕ была небольшой и достоверно не различалась по группам: 6 (0,7%) vs 8 (0,9%) vs 11 (1,3%) случаев на фоне терапии алоглиптином 12,5; 25 мг и глипизидом соответственно. На фоне терапии глипизидом гипогликемии развивались значительно чаще – в 23,2% в сравнении с 2,5 и 1,4% при применении алоглиптина 12,5 и 25 мг соответственно. Таким образом, результаты данной работы не только продемонстрировали устойчивый сахароснижающий эффект алоглиптина на протяжении 2-летнего периода лечения в сочетании с положительным влиянием на массу тела и большей безопасностью относительно риска гипогликемий, но и не выявили неблагоприятного влияния данного препарата на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с исходно высоким и очень высоким кардиоваскулярным риском.

В целом по совокупности результатов серии клинических исследований с применением алоглиптина в качестве монотерапии или в составе комбинации частота гипогликемий варьировала от 0 до 16%, достигая более высоких значений в работах Pratley и соавт. (2009), где алоглиптин добавляли к исходной терапии препаратом сульфонилмочевины. В среднем же частота гипогликемий была небольшой и составляла 3,57% (стандартное отклонение = 4,76) [77].

На фоне терапии глипизидом гипогликемии развивались значительно чаще – в 23,2% в сравнении с 2,5 и 1,4% при применении алоглиптина 12,5 и 25 мг соответственно.

Таким образом, опираясь на результаты приведенных исследований, можно заключить, что алоглиптин зарекомендовал себя как достойный представитель класса иДПП-4 с хорошими показателями безопасности в отношении как кардиоваскулярных событий и смертности, так и риска гипогликемий.

Заключение

Частота встречаемости сердечно-сосудистой патологии и смертность от нее у больных сахарным диабетом чрезвычайно высоки и представляют исключительную социально-экономическую значимость. Прогрессивно развивается медицинская наука в сфере контроля над гипергликемией, в разработке и внедрении способов кардиоваскулярной терапии и профилактики. Сравнительно новым, но обоснованным шагом в направлении последней является своего рода концепция «минимальных рисков», выработанная мировым сообществом на основании опыта последних десятилетий, согласно требованиям которой долгосрочная сахароснижающая терапия при СД2 должна быть не только эффективной, но и безопасной по отношению к сердцу и сосудам, а также рискам гипогликемий. Результаты серии представленных исследований с участием алоглиптина показали, что при длительном применении данный препарат не обладает неблагоприятным действием на кардиоваскулярную систему у пациентов с СД2, в т. ч. с очень высоким сердечно-сосудистым риском при сохранении устойчивого сахароснижающего эффекта и низких рисках гипогликемий. Таким образом, благоприятное сочетание умеренной и устойчивой эффективности с безопасностью позволяет алоглиптину на данном этапе по праву считаться одним из достойнейших представителей класса иДПП-4.

Опираясь на результаты приведенных исследований, можно заключить, что алоглиптин зарекомендовал себя как достойный представитель класса иДПП-4 с хорошими показателями безопасности в отношении как кардиоваскулярных событий и смертности, так и риска гипогликемий.

Информация о конфликте интересов
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных c публикацией данной статьи.

А. Л. Терехова, Н. А. Петунина, д. м. н., профессор
Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова