Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) — это относительно новый класс сахароснижающих препаратов, характеризующихся хорошим сахароснижающим эффектом и благоприятным профилем безопасности, поскольку они ассоциированы с низким риском гипогликемии, не приводят к увеличению массы тела и разрешены к применению у пациентов со снижением функции почек. Согласно данным экспериментальных и клинических исследований, иДПП-4 могут оказывать значительное плейотропное вляиние, особенно при хронической болезни почек (ХБП), но данные клинических исследований довольно противоречивы.

Влияние иДПП-4 на функцию почек: физиология

ГПП-1 опосредует важные функции почек, что подтверждается экспрессией как ДПП-4, так и рецепторов ГПП-1 в почках, в том числе у человека. Считается, что эти рецепторы экспрессированы в кровеносных сосудах почек, клубочках и клетках почечных канальцев, что позволяет предполагать значительное влияние на функцию почек [1].

Помимо прямой стимуляции почечных рецепторов ГПП-1, влияние ГПП-1 также может реализовываться через действие предсердного натрийуретического пептида и ренин-ангиотензиновую систему (РААС). Следует отметить, что все больше появляется данных о возможном влиянии инкретинов на гомеостаз натрия и воды. В опытах на грызунах было показано, что опосредованная ГПП-1 вазодилатация клубочковых капилляров увеличивает почечный кровоток и, следовательно, СКФ; однако этот эффект был минимальным у людей, получающих фармакологические дозы ГПП-1. С другой стороны, опосредованное ГПП-1 уменьшение реабсорбции в проксимальных канальцах увеличивает гидростатическое давление, тем самым уменьшая СКФ из-за пониженного градиента клубочкового давления.

Кроме того, было показано, что ГПП-1 снижают продукцию активных форм кислорода и воспаление путем стимуляции рецепторов ГПП-1 в почках. В культуре мезангиальных клеток ГПП-1 предотвращал повреждение клеток путем блокирования образования супероксида, индуцированного ANG-2, активации NF-kB и повышения регуляции межклеточной адгезионной молекулы-1 (ICAM-1) и ингибитора активатора плазминогена-1 [1].

К плейотропным свойствам инкретинов также относятся противовоспалительные эффекты. В культуре мезангиальных клеток ГПП-1 подавлял экспрессию моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1). Кроме того, по данным N.N. Ta, алоглиптин уменьшает опосредованную Toll-подобным рецептором стимуляцию синтеза провоспалительных цитокинов мононуклеарными клетками [2].

Имеющиеся сведения позволяют предполагать, что глиптины также могут оказывать натрийуретическое и диуретическое действие. Ингибирование ДПП-4 может усилить натрийурез и диурез двумя способами: 1) путем снижения активности NHE3, связанной с активацией рецептора ГПП-1, 2) путем прямого нарушения функции NHE3 из-за ингибирования ДПП-4. Вместе с тем следует учитывать, что ингибирование ДПП-4 может влиять на физиологию почек другими путями, например, через мозговой натрийуретический пептид (BNP), нейропептид Y (NPY), пептид YY (PYY) и стромальный фактор-1α. В целом имеющие данные доклинических исследований свидетельствуют о возможном нефро- и кардиопротективном действии иДПП-4, опосредованном как через систему инкретинов, так и независимо от нее [1].

Влияние ингибиторов ДПП-4 на функцию почек: результаты рандомизированных клинических исследований

Безопасность для почек

По данным клинических исследований, в целом переносимость препаратов иДПП-4 у пациентов с ХБП хорошая, при легком снижении функции почек коррекции дозы не требуется. Тем не менее, пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью требуется уменьшение дозы для всех иДПП-4, за исключением линаглиптина, поскольку этот препарат не экскретируется почками. Во многих проведенных исследованиях оценился профиль профиль безопасности иДПП-4, и было показано, что применение этих препаратов не сопряжено с дополнительными рисками для пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек.

По данным объединенного анализа 13 рандомизированных клиничексих исследований, с включением 500 пациентов, терапия линаглиптином не сопряжена с увеличением риска повреждения почек [3]. В исследованиях c применением саксаглиптина, было показано, что переносимость препарата хорошая как при умеренной, так и при и тяжелой степени снижения функции почек, но во всех случаях пациентам проводилась коррекция дозы — при СКФ <50 мл/мин доза уменьшалась до 2,5 мг один раз в день [4, 5]. В исследовании EXAMINE, в котором изучали пациентов с недавно перенесенным острым коронарным синдромом, включая острый инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию, оценивали безопасность применения алоглиптина. Пациентам с умеренным снижением функции почек назначали алоглиптин в дозе 12,5 мг (СКФ ≥ 30 и <60 мл/мин), а пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек назначали препарат в дозе 6,25 мг (СКФ <30 мл/мин). Частота гипогликемии, панкреатита и начала диализа были сходными в группах терапии алоглиптином и плацебо, что свидетельствует о безопасности алоглиптина даже у таких тяжелых пациентов [6].

Влияние на протеинурию

Микроальбуминурия и протеинурия являются первичными точками в профилактике ХБП у пациентов с сахарным диабетом. Более того, альбуминурия является ключевым предиктором сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ХБП как с диабетом, так и без него. Согласно современным представленям, превый шаг в профилактике — назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов РААС. Тем не менее, особый интерес представляет возможное синергичное антипротеинурическое влияние сахароснижающих препаратов. Основные механизмы связаны с окислительным стрессом и воспалением, улучшением эндотелиальной дисфункции.

В одном из исследований, Hattori с соавт, было показано, что у 37 пациентов с диабетом без ХБП применение ситаглиптина в дозе 50 мг приводило к снижению соотношения альбумин-креатинин по сравнению с плацебо [7]. Сходные результаты были получены Mori с соавт, в работе которых было показано, что значимое снижение альбуминурии у пациентов с СД 2 типа было отмечено уже после шести месяцев лечения ситаглиптином по сравнению с другими сахароснижающими препаратами [8]. Наконец, в недавно опубликованном наблюдательном когортном исследовании Kim с соавт, в котором авторы ретроспективно оценивали данные об альбуминурии и функции почек у 414 пациентов, принимавших иДПП-4 в их центре, было отмечено, что у пациентов с альбуминурией применение иДПП-4 сопровождалось более медленным снижением функции почек [9].

В целом, полученные результаты о безопасности класса иДПП-4 в отношении функции почек играют важную роль при определении тактики ведения пациента с СД 2 типа и выборе препарата, а также безусловно представляют интерес с позиции возможного нефропротективного действия, что требует подтверждения в клинических исследованиях.

Список литературы

  1. Coppolino G, Leporini C, Rivoli L, et al. Exploring the effects of DPP-4 inhibitors on the kidney from the bench to clinical trials. Pharmacol Res. 2018 Mar;129:274-294. doi: 10.1016/j.phrs.2017.12.001.
  2. Ta NN, Schuyler CA, Li Y, Lopes-Virella MF, Huang Y. DPP-4 (CD26) inhibitor alogliptin inhibits atherosclerosis in diabetic apolipoprotein E-deficient mice, J Cardiovasc Pharmacol 58(2) (2011) 157-66.
  3. Cooper M.E., Perkovic V., McGill J.B., et al. Kidney Disease End Points in a Pooled Analysis of Individual Patient-Level Data From a Large Clinical Trials Program of the Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitor Linagliptin in Type 2 Diabetes, American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation 66(3) (2015) 441-9.
  4. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus, The New England journal of medicine 369(14) (2013) 1317-26.
  5. Nowicki M1, Rychlik I, Haller H, et al. Long-term treatment with the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus and renal impairment: a randomised controlled 52-week efficacy and safety study, International journal of clinical practice 65(12) (2011) 1230-9.
  6. White W.B., Cannon C.P., Heller S.R., et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes, The New England journal of medicine 369(14) (2013) 1327-35.
  7. Hattori S. Sitagliptin reduces albuminuria in patients with type 2 diabetes, Endocrine journal 58(1) (2011) 69-73.
  8. Mori, Y. Okada, T. Arao, Y. Tanaka, Sitagliptin improves albuminuria in patients with type 2 diabetes mellitus, Journal of diabetes investigation 5(3) (2014) 313-9.
  9. G. Kim, J. Byun, D. Yoon, et al. Renal Protective Effect of DPP-4 Inhibitors in Type 2 Diabetes Mellitus Patients: A Cohort Study, J Diabetes Res. 2016;2016:1423191. doi: 10.1155/2016/1423191. Epub 2016 Dec 29.