Сахарный диабет

Расширенный реферат статьи Mita T., Katakami N., Yoshii H., et al. Collaborators on the Study of Preventive Effects of Alogliptin on Diabetic Atherosclerosis (SPEAD-A) Trial.
Alogliptin, a Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitor, Prevents the Progression of Carotid Atherosclerosis in Patients With Type 2 Diabetes: The Study of Preventive Effects of Alogliptin on Diabetic Atherosclerosis (SPEAD-A) // Diabetes Care, 2016, Vol. 39, 139–148.

Цель

По данным последних экспериментальных исследований, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) оказывают антиатеросклеротическое действие. В настоящем исследовании изучали влияние алоглиптина, ингибитора ДПП-4, на прогрессирование атеросклероза сонных артерий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2).

Дизайн и методы исследования

Было проведено проспективное, рандомизированное, открытое, многоцентровое, с ослеплением по конечным точкам, в параллельных группах сравнительное исследование. В исследование был включен 341 пациент с СД2 без установленных ранее сердечно-сосудистых заболеваний. Набор пациентов осуществлялся в 11 клинических центрах, после включения пациенты были рандомизированы в группу терапии алоглиптином (n = 172) или группу стандартной терапии (n = 169). Первичными конечными точками в исследовании были изменения показателей среднего общей и максимальной толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) сонной артерии, оцененное через 24 месяца терапии.

Результаты

Терапия алоглиптином привела к более выраженному улучшению гликемического контроля по сравнению со стандартной терапией (—0,3 ± 0,7 % по сравнению с —0,1 ± 0,8 %, р = 0,004) без увеличения частоты гипогликемий. Изменения среднего общей и максимальной ТКИМ правой и левой сонных артерий были значимо более выраженными в группе терапии алоглиптином по сравнению со стандартной терапией (—0,026 мм [СО 0,009] по сравнению с 0,005 мм [СО 0,009], р = 0,022; —0,045 мм [СО 0,018] по сравнению с 0,011 мм [СО 0,017], р = 0,025 и —0,079 мм [СО 0,018] по сравнению с —0,015 мм [СО 0,018], р = 0,013 соответственно).

Выводы

Терапия алоглиптином по сравнению со стандартной терапией замедляет прогрессирование ТКИМ сонных артерий у пациентов с СД2 без установленных ранее сердечно-сосудистых заболеваний.

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа (СД2) относятся к группе высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) — одной из основных причин заболеваемости и смертности у этих пациентов [1]. Таким образом, одна из главных задач ведения пациентов с СД2 — снижение сердечно-сосудистой заболеваемости. Согласно результатам проведенных исследований, уровень HbA1c является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД2 [2], однако недостаточно доказательств того, что гликемический контроль и/или сахароснижающая терапия снижают частоту сердечно-сосудистых событий [3, 4].

Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (иДПП-4), новый класс пероральных сахароснижающих препаратов, подавляют деградацию глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, усиливая их биологические эффекты (усиление глюкозозависимой секреции инсулина и подавление высвобождения глюкагона) [5]. Кроме того, эти препараты потенциально обладают антиатеросклеротическими свойствами. При изучении атеросклероза на модели грызунов было показано, что ГПП-1 и агонисты рецепторов ГПП-1 ингибируют атеросклероз и воспаление [6–9], а иДПП-4, в том числе алоглиптин, ингибируют эти патологические процессы ГПП-1-зависимо и ГПП-1-независимо [10–12].

Результаты этих исследований являются многообещающими, они позволяют предположить, что ингибиторы ДПП-4 могут снижать риск ССЗ у пациентов с СД2. Однако, по данным трех недавно опубликованных рандомизированных исследований, ингибиторы ДПП-4 не снижают риск СС событий, но и не увеличивают риск по сравнению с плацебо у пациентов с СД2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или с высоким сердечно-сосудистым риском [13–15]. Пациенты в этих исследованиях получали различные препараты по поводу других заболеваний. Таким образом, эти факторы могли повлиять на результаты. С другой стороны, раннее и эффективное лечение до развития атеросклероза у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе может способствовать предотвращению развития не только микроангиопатий, но и ССЗ [16].

Прогрессирующее утолщение интимы-медии сонной артерии считается суррогатным маркером риска ССЗ у пациентов с СД2 [17–19]; данный показатель использовался при оценке влияния различных вмешательств на прогрессирование атеросклероза. Насколько нам известно, на сегодняшний день не опубликовано исследований, в которых изучали отдаленные антиатеросклеротические эффекты ингибиторов ДПП-4 у пациентов с СД2 без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе. В проведенном исследовании изучали влияние алоглиптина на толщину комплекса интима-медиа (ТКИМ) у пациентов с СД2 без сопутствующих ССЗ.

Дизайн и методы исследования

Исследование по изучению профилактического влияния алоглиптина на атеросклероз при сахарном диабете (Study of Preventive Effects of Alogliptin on Diabetic Atherosclerosis, SPEAD-A) было многоцентровым проспективным, рандомизированным, открытым, с ослеплением по конечным точкам. Подробно дизайн исследования описан ранее [20]. Это исследование было зарегистрировано в Реестре Медицинской информационной сети клинических исследований Университетской больницы (UMIN000005311), некоммерческой организации в Японии, который отвечает требованиям Международного комитета редакторов медицинских журналов (ICMJE).

Популяция исследования

В исследование были включены японцы с СД2, находящиеся на амбулаторном наблюдении в 11 медицинских центрах Японии (все центры перечислены в дополнительных материалах). Критерии включения:

  1. пациенты с СД2, не достигшие целевых показателей гликемического контроля в соответствии с Руководством по лечению сахарного диабета (под редакцией Японской диабетической ассоциации) [21] на фоне соблюдения диеты/физических нагрузках или сахароснижающей терапии, кроме ингибиторов ДПП-4, в течение трех месяцев или больше и уровне HbA1c менее 9,4 % (в исследование включались пациенты после 12 и более недель прекращения приема ингибитора ДПП-4);
  2. возраст от 30 лет и старше, независимо от пола;
  3. подписанное информированное согласие.


Критериями исключения были:

  1. сахарный диабет 1 типа или вторичный сахарный диабет;
  2. тяжелые инфекции до или после операции или тяжелой травмы;
  3. инфаркт миокарда, стенокардия, инсульт;
  4. почечная недостаточность средней тяжести или тяжелая (креатинин сыворотки: для мужчин > 1,4 мг/дл, для женщин > 1,2 мг/дл);
  5. тяжелые нарушения функции печени (АСТ > 100 МЕ/л);
  6. сердечная недостаточность средней тяжести или тяжелая (III стадии и выше по NYHA);
  7. прием препаратов инкретинового ряда (например, других ингибиторов ДПП-4) на момент проведения исследования;
  8. инсулинотерапия;
  9. прием препаратов, назначение которых запрещено Национальной программой медицинского страхования одновременно с инкретинами, такими как ингибиторы ДПП-4, на момент начала исследования;
  10. беременность и ее планирование, период лактации;
  11. гиперчувствительность в анамнезе к препарату исследования;
  12. по мнению исследователя, пациент не подходит для участия в исследовании.

Пациентов включали в скрининг, и тем, кто соответствовал указанным критериям, было предложено участие в исследовании. Все пациенты, согласившиеся участвовать в исследовании, были зарегистрированы. Протокол был одобрен этическими комитетами каждого участвующего заведения, исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и действующим законодательством Японии.

Рандомизация и протокол исследования

Пациенты были зарегистрированы в административном офисе исследования SPEED-A через Интернет, и при включении пациенты были рандомизированы в равных количествах в группу терапии алоглиптином или стандартной терапии (другими препаратами, кроме ингибиторов ДПП-4). Рандомизация проводилась с использованием динамического метода распределения, основанного на одновременном приеме/отсутствии пиоглитазона, учете возраста и пола. Лечение продолжалось до достижения целевого уровня HbA1c в соответствии с Руководством по лечению диабета [21] (у большинства пациентов целевой уровень HbA1c < 7,0 %). В группе стандартной терапии увеличивали дозу имеющегося препарата или добавляли еще один сахароснижающий препарат (кроме ингибитора ДПП-4, агониста ГПП-1 и инсулина). В группе терапии алоглиптином алоглиптин назначали один раз в день в дозе 25 мг. Вместе с тем допускалось добавление другого сахароснижающего препарата (кроме ингибитора ДПП-4, агониста ГПП-1 и инсулина). В случае гипогликемии титровали дозу любого из сопутствующих сахароснижающих препаратов. Использование гиполипидемических и гипотензивных препаратов было разрешено во время исследования.

График наблюдения

Исследование длилось два года после регистрации (период регистрации: с марта 2011 г. по июнь 2013 г.). Все пациенты наблюдались на протяжении двух лет независимо от их приверженности к лечению или прекращения приема препарата исследования по любой причине. Клинические исходы, приверженность к терапии и нежелательные явления (НЯ) оценивались и регистрировалась исследователями открыто. Клиническое и биохимическое обследование пациентов производилось на 0, 26, 52, 78 и 104 неделях после рандомизации.

Конечные точки исследования

Первичными конечными точками в исследовании были изменения максимального значения ТКИМ правой и левой общей сонной артерии (макс-ТКИМ-ОCA) и среднего ТКИМ общей сонной артерии (среднего ТКИМ-ОСА) в течение 104-недельного периода лечения, измеренные методом ультразвукового исследования сонных артерий.

Обследование проводилось в начале исследования, через 52 и 104 недели, а также при любом изменении дозы, смене или отмене лекарственного препарата. Вторичными конечными точками в исследовании были:

  1. динамика показателей гликемического контроля (уровня HbA1c, глюкозы в плазме крови натощак, иммунореактивного инсулина);
  2. изменения параметров, связанных с диабетической нефропатией, в том числе экскреции альбумина с мочой и расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ);
  3. динамика показателей липидного спектра (общего холестерина, ЛВП, ЛНП и триглицеридов);
  4. изменения биохимических показателей, в том числе фактора межклеточной адгезии-1, молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1 типа (VCAM-1), интерлейкина-6 и высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ);
  5. возникновение сердечно-сосудистых событий, в том числе внезапной смерти, ишемической болезни сердца и инсульта;
  6. возникновение любого НЯ.

Оценка безопасности и сердечно-сосудистых событий

При оценке безопасности фиксировались данные обо всех НЯ, возникших на фоне лечения и в период дальнейшего наблюдения. НЯ считались любые неблагоприятные медицинские проявления, развившиеся у пациентов, получающих препарат, независимо от наличия связи с проводимой терапией. Связь между НЯ и препаратом исследования определял один из исследователей как связанное или не связанное с препаратом НЯ. Все НЯ, приведшие к досрочному прекращению участия пациента в исследовании, отслеживали до их разрешения. Серьезными НЯ считались смерть или возникновение жизнеугрожающих состояний, требующих госпитализации в стационар, явившихся причиной удлинения срока госпитализации или приведших к стойкой или значительной инвалидизации/нетрудоспособности и потребовавших проведения вмешательства для предотвращения стойкого ухудшения. Все развившиеся НЯ/серьезные НЯ были зарегистрированы. Сведения о серьезных НЯ были доведены до главного исследователя и комитета по этике. СС события оценивались комитетом по сердечно-сосудистым конечным точкам (в состав комитета входили два кардиолога и невролог).

Измерение ТКИМ сонной артерии

Ультразвуковое исследование сонных артерий было выполнено специалистами по ультразвуковой диагностике, прошедшими обучение данному методу исследования. Средний индивидуальный коэффициент вариации для измерения среднего ТКИМ-ОСА и макс-ТКИМ-ОCA (6 СО) в каждом учреждении составил 1,9 ± 1,1 % и 2,8 ± 2,2 % соответственно. Для исключения вариабельности между исследователями каждый из пациентов проходил обследование на всех визитах у одного и того же врача на одном аппарате (ультразвуковой сканер высокого разрешения с В-режимом, оснащенный высокочастотным (> 7,5 МГц) линейным датчиком, с пределом чувствительности < 0,1 мм). Исследование экстракраниальных отделов ОАС, каротидного синуса и внутренних сонных артерий (ВСА) в области шеи было выполнено по меньшей мере в трех различных продольных проекциях (передней, боковой и задней, что примерно соответствует 60o, 90o и 150o для правой сонной артерии и 210o, 270o и 300o для левой сонной артерии, обозначенной на дуге Мейера), а также в поперечной проекции. Участки наибольшей толщины, в том числе в зоне бляшки, просматривали вдоль стенок артерий. ТКИМ измеряли как расстояние между двумя параллельными линиями, соответствующим просвету сосудов и слою адвентиции.

Для исключения вариабельности между исследователями все сканированные копии были сохранены в электронном виде, отправлены в центральный офис (в Комитет по оценке ТКИМ, Осака, Япония) и оценивались одним экспертом. Все результаты были ослеплены для эксперта по клиническим характеристикам пациентов и виду терапии; исследование проводилось путем автоматизированного программного обеспечения цифрового обнаружения края (Intimascope; Медиа Cross, Токио, Япония) [22]. Системное программное обеспечение рассчитывало среднее 60 значений ТКИМ на участке 2 см проксимальнее дилатации каротидного синуса (среднее ТКИМ-ОСА). Кроме того, отдельно оценивались наибольшая толщина ТКИМ, в том числе бляшки в ОСА (макс-ТКИМ-CCA), каротидном синусе (макс-ТКИМ-КС) и ВСА (макс-ТКИМ-ВСА). Анализ воспроизводимости повторных измерений у 20 пациентов дал абсолютные отличия среднего ±СО: 0,02 ± 0,01, 0,01 ± 0,01, 0,02 ± 0,01 и 0,01 ± 0,01 мм для среднего ТКИМ-ОCA, макс-ТКИМ-ОCA, макс-ТКИМ-КС и макс-ТКИМ-ВСА соответственно. Коэффициент вариации между исследователями составил 1,1 %, 0,7, 0,7 и 0,8 % соответственно.

Биохимические исследования

Забор крови осуществлялся натощак, после периода ночного голодания. Показатели липидного спектра (общий холестерин, ЛПВП, ЛПНП, триглицериды), уровень HbA1c, глюкозы, инсулина, креатинина определяли стандартными методами. Определение уровней СРБ, интерлейкина-6, фактора межклеточной адгезии-1, молекул адгезии сосудистого эндотелия 1 типа проводилось в частной лаборатории (лаборатория SRL, Токио, Япония). Экскрецию альбумина с мочой оценивали улучшенным бромкрезоловым пурпуровым методом в образце мочи. СКФ рассчитывалась по формуле рСКФ (мл/мин на 1,73 м2) = 1943 x возраст—0,287 x креатинин сыворотки—0,1094 (x 0,739 для женщин) [23].

Размер выборки

У пациентов с СД2 прогрессированием ТКИМ сонных артерий считается изменение на 0,034 ± 0,054 мм в год; снижение уровня HbA1c на 1 % сопровождается улучшением ТКИМ на 0,02 мм в год [24]. Таким образом, в исследование длительностью два года требуется включение не менее 324 пациентов для получения результата с 90 % мощностью при выявлении отличий 0,04 мм ТКИМ между двумя группами лечения с учетом СО 0,108, 5 % выбывания и уровнем значимости 0,05.

Статистический анализ

Анализ эффективности проводился в выборке ITT (в популяции всех пациентов, прошедших рандомизацию) независимо от приверженности пациентов к лечению. Результаты представлены в виде среднего ± СО, или медианы (интерквартильный размах) для непрерывных переменных, или количества (доли) пациентов для категориальных переменных. Первичной конечной точкой служила динамика ТКИМ от исходного значения к 104 неделе терапии. Первичный анализ проводился с использованием модели смешанных эффектов для повторных измерений с группой лечения, временем (неделя), взаимодействием между группой лечения и временем (неделя) и исходными значениями ТКИМ как фиксированные эффекты; неструктурированная ковариата была использована для моделирования ковариации вариабельности объекта. Время до развития СС событий анализировали с помощью лог-рангового теста и модели пропорционального риска Кокса. Исходные и последующие сравнения между группами проводились с использованием теста Стьюдента или критерия суммы ранга Уилкоксона для непрерывных переменных и точного критерия Фишера для категориальных переменных. Отличия параметров от исходного к последующим визитам были проанализированы одновыборочным t-критерием или ранговым критерием Уилкоксона. Число и процент пациентов, сообщивших о развитии НЯ, были представлены по группам лечения, и их сравнивали между двумя группами лечения с использованием точного критерия Фишера. Все статистические тесты были двусторонними с 5 % уровнем значимости. Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения SAS 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

Результаты

В исследование был включен 341 пациент: пациенты были рандомизированы в группу терапии алоглиптином (n = 172) или стандартной терапии (n = 169). В дальнейшем из анализа были исключены 19 пациентов, досрочно выбывшие из исследования и/или отказавшиеся от включения данных в анализ. Таким образом, в популяцию полного анализа были включены 161 пациент из группы терапии алоглиптином и 161 пациент — из группы стандартной терапии. Исходные демографические и клинические характеристики 322 участников исследования представлены в табл. 1–4. Большинство пациентов ранее проходили обучение принципам рационального питания и физической нагрузки, им была подобрана сопутствующая терапия. Пациентам проводился адекватный контроль уровня гликемии, показателей липидного спектра, артериального давления (АД). Все включенные пациенты обеих групп соответствовали критериям для проведения анализа данных по ТКИМ. За период 104 недель в группе терапии алоглиптином отмечено значимое снижение по сравнению с исходными значениями среднего ТКИМ-ОСА, а также максимальной ТКИМ-ОСА справа и слева. Значимых изменений данных показателей в группе стандартной терапии отмечено не было (табл. 2). При использовании модели со смешанными эффектами для повторных измерений в группе терапии алоглиптином было отмечено предотвращение прогрессирования среднего ТКИМ- ОСА и максимальной ТКИМ-ОСА справа и слева по сравнению со стандартной терапией (т.е. первичных конечных точек исследования) (табл. 2). Сходные результаты были получены и на модели со смешанными эффектами при внесении поправки на пол и возраст (данные не представлены). Подобные результаты были получены на модели ANCOVA, в которую включали группу терапии, возраст, пол, исходное значение ТКИМ, уровень систолического АД, прием статинов.

Среднее изменение ИМТ к 104 неделе составило 0,3 ± 1,9 кг/м2 в группе терапии алоглиптином по сравнению с —0,3 ± 1,7 кг/м2 в группе стандартной терапии (р = 0,003, табл. 3). В группе терапии алоглиптином была отмечена значимая положительная динамика (уровень в конце исследования — уровень исходно) HbA1c (—0,3 ± 0,7 %); в группе стандартной терапии сходных изменений не было (—0,1 ± 0,8 %, р = 0,004; табл. 3). Влияние алоглиптина на уровень HbA1c может быть недооценено, поскольку в группе стандартной терапии чаще назначались ингибиторы a-глюкозидазы и глиниды по сравнению с группой терапии алоглиптином (табл. 2). С одной стороны, на модели ANCOVA, в которую включена также динамика HbA1c от исходного в дополнение к факторам в модели 1, было показано, что терапия алоглиптином предотвращает прогрессирование ТКИМ сонных артерий по сравнению со стандартной терапией (табл. 1). С другой стороны, уровень глюкозы крови натощак и уровень инсулина в плазме не отличались между двумя группами. Показатели АД и липидного обмена хорошо контролировались в обеих группах на протяжении всего исследования, но значимых отличий по другим факторам риска атеросклероза в конце исследования не было (табл. 3). Были выявлены небольшие отличия уровня VCAM-1, но каких-либо изменений других маркеров воспаления и повреждения эндотелия не было (табл. 4). В ходе исследования у 37 пациентов были зарегистрированы НЯ и у 19 пациентов — серьезные НЯ. Значимых отличий по частоте возникновения НЯ и серьезных НЯ между группами алоглиптина и стандартной терапии не было. Наиболее частыми НЯ были гипогликемии, реже — НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (табл. 3). В целом развившиеся НЯ послужили причиной досрочного прекращения приема алоглиптина у 8 пациентов. Гипогликемии были зарегистрированы у 11 пациентов (у 5 пациентов из группы алоглиптина и у 6 пациентов из группы стандартной терапии). Ни одного эпизода тяжелой гипогликемии не было. Только у нескольких пациентов развились СС события (n = 5) или были диагностированы злокачественные опухоли (n = 5). Таким образом, значимых отличий по частоте сердечно-сосудистых событий между двумя группами не было.

Заключение

В проведенном исследовании было отмечено значимое уменьшение среднего значения ТКИМ-ОСА и макс-ТКИМ-ОСА справа и слева в группе терапии алоглиптином по сравнению с группой стандартной терапии. Интересен тот факт, что также было зарегистрировано значимое уменьшение среднего ТКИМ-ОСА и макс-ТКИМ-ОCA справа и слева в группе алоглиптина к окончанию периода лечения. Полученные результаты предполагают, что терапия алоглиптином предотвращает прогрессирование атеросклероза у пациентов с СД2 ССЗ в анамнезе.

В настоящем исследовании мы подтвердили, что алоглиптин оказывает устойчивое сахароснижающее действие: примерно на 0,3 % в течение двух лет; сходные результаты были получены в недавно проведенном рандомизированном клиническом исследовании с использованием алоглиптина [13] и других ингибиторов ДПП-4 [14, 15].

Сахароснижающее действие алоглиптина не слабое, учитывая, что у большинства пациентов исходно были достаточно хорошие показатели гликемии. Достигнутое снижение гликированного гемоглобина, по-видимому, обусловлено уменьшением колебаний гликемии в течение дня [25], что не оценивалось в данном исследовании, поскольку на фоне терапии алоглиптином было достигнуто лишь незначительное снижение уровня глюкозы в крови натощак. Важно отметить, что улучшение гликемического контроля было достигнуто без увеличения риска гипогликемий. Тем не менее разница в HbA1 между этими двумя группами, вероятно, не связана непосредственно с уменьшением ТКИМ сонных артерий, так как была отмечена только слабая связь между изме- нениями HbA1c и среднего ТКИМ- ОАС и макс-ТКИМ-ОCA справа и не выявлено связи с изменениями макс-ТКИМ-ОCA слева (среднее ТКИМ-ОСА: r = —0,18, р < 0,05; макс-ТКИМ-ОCA справа: r = —0,18, р < 0,05; макс-ТКИМ-ОСА слева: r = —0,12, р = NS) в группе терапии алоглиптином. Кроме того, на фоне терапии алоглиптином по сравнению со стандартной терапией было отмечено замедление прогрессирования ТКИМ сонных артерий, даже после поправки на изменение уровня HbA1c от исходного (табл. 1). Кроме того, значимые отличия среднего ТКИМ-ОАС и макс-ТКИМ-ОСА справа сохранялись при проведении попарного post hoc анализа (n = 103, причем каждая группа) для динамики уровня HbA1c от исходного (данные не представлены). Полученные результаты свидетельствуют о том, выявленное уменьшение ТКИМ не может быть обусловлено только сахароснижающим действием алоглиптина. По результатам исследований на людях, краткосрочное применение ингибиторов ДПП-4 приводило к снижению уровней различных маркеров хронического воспаления и повреждения эндотелия [26, 27]. Напротив, в настоящем исследовании на фоне более длительного применения алоглиптина не было отмечено положительной динамики этих маркеров. Точная причина столь противоречивых результатов не ясна, мы предлагаем следующее: во-первых, как транзиторные, так и хронические не атеросклеротические заболевания могли по случайному совпадению повлиять на провоспалительное состояние. Во-вторых, на уровень этих маркеров могли повлиять дополнительные препараты, назначаемые на относительно короткий период.

В данном исследовании в группе стандартной терапии чаще по сравнению с группой алоглиптина назначали ингибиторы a-глюкозидазы, глиниды (табл. 2), а также статины и блокаторы кальциевых каналов (табл. 4). В одном из ранее проведенных исследований было показано, что трехнедельный период терапии ингибиторами a-глюкозидаз приводил к снижению уровня воспалительных маркеров и маркеров клеточной адгезии маркеров у пациентов с СД2 [28]. Кроме того, кратковременное лечение статинами также положительно влияет на воспаление [29]. Кроме того, в группе стандартной терапии было отмечено значимое снижение ИМТ. Таким образом, сочетание этих факторов могло привести к положительной динамике изучаемых маркеров в группе стандартной терапии и, возможно, нивелировать разницу между двумя группами лечения. Кроме того, в данном исследовании авторы оценивали только несколько воспалительных цитокинов, включая СРБ, синтезируемый преимущественно гепатоцитами. Таким образом, определение уровня других цитокинов, в том числе ФНО-a, вероятно, необходимо при проведении дальнейших исследований. Кроме того, Balestrieri с соавт. [30] использовали метод иммуногистохимии для определения уровней экспрессии различных воспалительных цитокинов и маркеров окислительного стресса в образцах тканей, полученных с помощью эндартерэктомии сонных артерий. Согласно полученным авторами результатам, уровни экспрессии этих маркеров были ниже в атеросклеротических бляшках у пациентов, получавших терапию инкретинами, по сравнению данными у пациентов, не получавших инкретины, хотя одни и те же методы лечения не оказывали влияния на сывороточные уровни воспалительных цитокинов в обеих группах [30]. Таким образом, оценка локального воспаления и окислительного стресса в сосудистой стенке, вероятно, целесообразна при изучении «не глюкозозависимых» антиатеросклеротических эффектов ингибиторов ДПП-4.

По результатам данного исследования показано, что терапия алоглиптином к 52 неделе привела к уменьшению ТКИМ сонных артерий. Сходное быстрое уменьшение (в течение 24 недель) среднего ТКИМ сонных артерий было отмечено у пациентов с СД2, получавших пиоглитазон [31, 32]. Однако в других исследованиях не были получены подобные результаты [33]. Существуют данные о непосредственном влиянии пиоглитазона на атеросклероз [34], и в ряде работ было отмечено также прямое влияние ингибиторов ДПП-4 на атеросклероз. Недавно в исследовании in vitro было продемонстрировано, что еще один ингибитор ДПП-4 подавляет ДПП-4-индуцированную пролиферацию гладкомышечных клеток и макрофагальное воспаление [11]. Кроме того, Nagashima с соавт. [35] показали, что ГПП-1 подавлял образование пенистых клеток из макрофагов мыши. Потенциально эти механизмы могут способствовать подавлению атеросклероза. Тем не менее точный механизм, с помощью которого ингибиторы ДПП-4 приводят к уменьшению ТКИМ сонных артерий, в настоящее время остается неизвестным. Ингибиторы ДПП-4 блокируют расщепление и инактивацию стромального клеточного фактора-1, который, как известно, модулирует мобилизацию эндотелиальных клеток-предшественников из костного мозга. В исследовании с участием пациентов с СД2 было показано, что ингибиторы ДПП-4 увеличивали количество циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников с последующим повышением стромального клеточного фактора-1 [36]. Эти эффекты ингибиторов ДПП-4 могут способствовать замедлению прогрессирования атеросклероза. Необходимы дальнейшие исследования для изучения данного вопроса.

В данном исследовании замедление прогрессирования ТКИМ было отмечено и в группе стандартной терапии (0,005 мм). Как правило, скорость прогрессирования ТКИМ сонных артерий высока у нелеченых пациентов с СД2 [24]. Вместе с тем в ряде исследований было продемонстрировано, что прогрессирование ТКИМ сонных артерий можно предотвратить у пациентов с СД2, даже в контрольной группе/группе плацебо интервенционных исследований [24], хотя эти сообщения не всегда были последовательными [24, 37]. Точная причина различий между этими исследования неясна, но, возможно, некоторые факторы, такие как различия в состоянии пациентов с СД2 (например, отличия уровней HbA1c, сахароснижающей терапии), контроль нескольких факторов риска ССЗ (например, атеросклероза), наличие осложнений (например, нефропатии), длительность наблюдения и раса, могут повлиять на прогрессирование ТКИМ сонных артерий. В этом исследовании уровни АД и общего холестерина были значимо ниже через 52 недели по сравнению с исходными значениями в группе стандартной терапии. Эти изменения, вероятно, обусловлены действием статинов и блокаторов кальциевых каналов и, возможно, объясняют низкую скорость прогрессирования ТКИМ сонных артерий. Вполне возможно, что этот эффект на прогрессирование ТКИМ сонных артерий была ослаблен во второй половине исследования менее тщательным контролем АД.

В трех последних рандомизированных клинических исследованиях было показано, что ингибиторы ДПП-4 ни уменьшают, ни увеличивают риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД2 по сравнению с плацебо [13–15]. В эти исследования были включены пациенты с СД2 с ССЗ в анамнезе или с высоким риском развития ССЗ. Для сравнения, в данное исследование были включены пациенты с СД2 без ССЗ исходно и не получающие инсулин. Поэтому не удивительно, учитывая раннюю стадию заболевания, что у пациентов был исходно более низкий уровень HbA1c и более низкая распространенность артериальной гипертензии и дислипидемии и, соответственно, более редкое назначение сопутствующей терапии по сравнению с пациентами в данных работах. В данном клиническом испытании были использованы суррогатные конечные точки. Мы показали эффективность и преимущества алоглиптина на ранних стадиях заболевания в предотвращении прогрессирования ТКИМ.

В нескольких недавно проведенных исследованиях также было высказано предположение о возможном положительном влиянии ингибиторов ДПП-4 на прогрессирование ТКИМ сонных артерий [38, 39]. По данным субанализа группы пациентов с СД2, краткосрочная терапия ситаглиптином и вилдаглиптином замедляла прогрессирование ТКИМ, чего не было в контрольной группе [38]. Еще в одном исследовании на небольшой группе пациентов было показано, что терапия ситаглиптином замедляет прогрессирование ТКИМ по сравнению с контрольной группой у пациентов с ишемической болезнью сердца и нарушенной толерантностью к глюкозе или СД2 легкого течения [39]. Следует отметить, что данное исследование отличается от предыдущих исследований по дизайну, размеру выборки, длительности периода наблюдения и клиническим характеристикам пациентов. Это первое исследование PROBE, в котором изучали отдаленные эффекты терапии алоглиптином на прогрессирование ТКИМ сонных артерий у небольшого числа пациентов с СД2 без ССЗ в анамнезе.

У данного исследования есть определенные ограничения. Во- первых, был использован дизайн PROBE, что могло привести к систематической погрешности при оценке результатов. Основанием для открытого дизайна были практические ограничения.

В-третьих, возможно, были ошибки измерения ТКИМ из-за различий между исследователями, что не оценивали в данном исследовании. Тем не менее этот параметр измерялся одним экспертом УЗИ в каждом конкретном учреждении на протяжении всех визитов согласно протоколу исследования. Кроме того, мы не нашли значительную гетерогенность изменений ТКИМ среди учреждений (данные не показаны). В-четвертых, множественное определение первичных и вторичных конечных точек увеличивает вероятность ложноположительных результатов, и, таким образом, наши результаты следует интерпретировать с осторожностью. И наконец, вполне вероятно, что другие еще неизвестные факторы могут объяснить разницу в изменении ТКИМ между двумя группами лечения.

Терапия алоглиптином по сравнению со стандартной терапией замедляет прогрессирование ТКИМ сонных артерий у пациентов с СД2 без установленных ранее сердечно-сосудистых заболеваний. Необходимо проведение крупномасштабного проспективного исследования для изучения возможности использования ингибиторов ДПП- 4 для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД2.

Реферат подготовлен Т. Б. Моргуновой.

  1. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction // N Engl J Med 1998; 339: 229–234.
  2. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study // BMJ 2000; 321: 405–412.
  3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet 1998; 352: 837–853.
  4. Bolen S, Feldman L, Vassy J, et al. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus // Ann Intern Med 2007; 147: 386–399.
  5. Lovshin JA, Drucker DJ. Incretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus // Nat Rev Endocrinol 2009; 5: 262–269.
  6. Arakawa M, Mita T, Azuma K, et al. Inhibition of monocyte adhesion to endothelial cells and attenuation of atherosclerotic lesion by a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, exendin-4 // Diabetes 2010; 59: 1030–1037.
  7. Goto H, Nomiyama T, Mita T, et al. Exendin-4, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, reduces intimal thickening after vascular injury // Biochem Biophys Res Commun 2011; 405: 79–84.
  8. Gaspari T, Welungoda I, Widdop RE, Simpson RW, Dear AE. The GLP-1 receptor agonist liraglutide inhibits progression of vascular disease via effects on atherogenesis, plaque stability and endothelial function in an ApoE(-/-) mouse model // Diab Vasc Dis Res 2013; 10: 353–360.
  9. Wang Y, Parlevliet ET, Geerling JJ, et al. Exendin-4 decreases liver inflammation and atherosclerosis development simultaneously by reducing macrophage infiltration // Br J Pharmacol 2014; 171: 723–734.
  10. Matsubara J, Sugiyama S, Sugamura K, et al. A dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, des-fluorositagliptin, improves endothelial function and reduces atherosclerotic lesion formation in Clinical Reviews in Endocrinology _ июнь 2016 _ № 2 Mita T., Katakami N., Yoshii H., et al. 10 apolipoprotein E-deficient mice // J Am Coll Cardiol 2012; 59: 265–276.
  11. Ervinna N, Mita T, Yasunari E, et al. Anagliptin, a DPP-4 inhibitor, suppresses proliferation of vascular smooth muscles and monocyte infl