Цель исследования: основной целью исследования была оценка эффективности препарата Випидия® (международное непатентованное наименование [МНН] — алоглиптин, фармакотерапевтическая группа — гипогликемическое средство — дипептидилпептидазы-4 ингибитор [иДПП-4]) в отношении динамики уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) в условиях реальной клинической практики.
Материал и методы: проведено локальное многоцентровое наблюдательное неинтервенционное проспективное исследование, в которое было включено 1399 пациентов с СД2, наблюдающихся в 53 исследовательских центрах Российской Федерации. Длительность исследования составила 6 мес. (24 нед.). В исследование включались пациенты с СД2 в возрасте 18 лет и старше с впервые диагностированным СД2 или пациенты, не достигшие целевых показателей гликемии. Основными критериями исключения являлись противопоказания к применению алоглиптина либо применение препаратов группы иДПП-4 или агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 типа (аГПП-1) в течение 3 мес. до начала исследования. Препарат алоглиптин назначался лечащими врачами в соответствии с показаниями. В случае комбинированного лечения для всех сопутствующих гипогликемических препаратов фиксировались МНН, торговое название, режим дозирования и длительность лечения. До начала и через 3 и 6 мес. от начала терапии алоглиптином регистрировали уровень HbA1c, показатели гликемии, уровень липидов, массу тела пациентов.
Результаты исследования: среднее снижение уровня HbA1c к концу исследования составило −1,2 ± 1,0%. Целевых показателей HbA1c <7,0% достигли 52% пациентов. Уровень снижения HbA1c зависел от исходного уровня HbA1c. В подгруппе пациентов с наиболее высокими исходными показателями (HbA1c≥9%, n=248 [17,8% от всей выборки]) было достигнуто наиболее выраженное снижение HbA1c — −2,5 ± 1,4. Показатели HbA1c снижались на протяжении всего периода наблюдения. Применение алоглиптина характеризовалось благоприятным профилем безопасности.
Заключение: результаты исследования подтверждают эффективность и безопасность применения алоглиптина у пациентов с СД2 в условиях реальной клинической практики.
Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, ингибиторы ДПП-4, алоглиптин, випидия, гликированный гемоглобин.
Для цитирования: Шестакова М. В., Качко В. А. ENTIRE: исследование реальной клинической практики применения алоглиптина в терапии пациентов с сахарным диабетом 2 типа в РФ. РМЖ. 2019;8(I):3—10.
Введение
Распространенность сахарного диабета (СД) неуклонно растет. По данным Всемирной организации здравоохранения, с 1980 по 2014 г. число пациентов с СД выросло со 108 млн до 422 млн человек [1]. На 2018 г. в мире зарегистрировано 425 млн взрослых пациентов с СД (1 человек из 11) [2]. В России, как и в других странах, наблюдаются аналогичные тенденции. На конец 2018 г. в РФ, по данным Федерального регистра сахарного диабета, зарегистрировано 4 584 575 пациентов (3,1% населения), из которых пациенты с СД 2 типа (СД2) составляют 92% [3]. Однако реальное количество пациентов значительно выше, т. к. примерно в половине случаев заболевание не диагностируется [4, 5]. Расчетная численность пациентов с СД в России составляет не менее 9 млн человек (около 6% населения) [3].
СД2 — это хроническое, прогрессирующее заболевание, которое характеризуется развитием осложнений, таких как нефропатии, ретинопатии, нейропатии, а также поражением магистральных сосудов сердца, головного мозга, артерий нижних конечностей [3]. Осложнения часто являются причиной смерти пациентов [6]. В этой связи своевременная интенсификация терапии с целью профилактики осложнений имеет крайне важное значение.
В соответствии с последними рекомендациями по терапии СД2, целевые показатели гликемии и сахароснижающая терапия должны подбираться индивидуально, в зависимости от возраста пациента, ожидаемой продолжительности жизни, тяжести и характера осложнений, сопутствующих заболеваний а также исходных показателей HbA1c [3]. Пациентам с впервые выявленным СД2 при исходном HbA1c в целевом диапазоне или при превышении его менее чем на 1,0% лечение необходимо начинать с монотерапии (в приоритете — метформин); при превышении целевых значений HbA1c на 1,0–2,5% — сразу начать терапию с комбинации 2 сахароснижающих препаратов; при повышении HbA1c более чем на 2,5% — с комбинации 2 или 3 сахароснижающих препаратов [3].
В настоящий момент для терапии пациентов с СД2 на российском рынке зарегистрировано 9 классов сахароснижающих препаратов. Однако количество пациентов с СД2 с целевым уровнем HbA1c <7,0%, по данным Федерального регистра сахарного диабета, составляет лишь 52,4% [7]. Имеются данные, что в реальной практике пациенты с HbA1c > 8,0% на протяжении почти 2 лет находятся на монотерапии метформином без необходимой интенсификации терапии [8]. При этом, если пациент не достигает необходимых целей терапии или определенной динамики снижения HbA1c, в соответствии с российскими и международными рекомендациями интенсификацию терапии необходимо осуществлять через 3 мес. (и не позже чем через 6 мес.).
Для интенсификации терапии применяются препараты группы ингибиторов дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4). Препараты этого класса характеризуются эффективным контролем гликемии, высоким уровнем безопасности, низким риском гипогликемий [3], отсутствием влияния на массу тела [3], потенциальным протективным эффектом в отношении β-клеток [3].
Несмотря на наличие общих свойств, препараты группы иДПП-4 имеют различия в химической структуре, что приводит к различиям в фармакокинетике и фармакодинамике.
Одним из представителей класса иДПП-4 является препарат алоглиптина бензоат (Випидия®), который был изучен в ходе множества рандомизированных и пострегистрационных исследований, где были продемонстрированы высокая степень эффективности и хорошая переносимость препарата как в монотерапии, так и в комбинированной терапии с другими пероральными сахароснижающими препаратами и инсулином. Кроме того, в исследовании EXAMINE [9] была показана кардиоваскулярная безопасность препарата у пациентов с СД2, перенесших острый коронарный синдром.
Результаты применения препаратов в реальной клинической практике и рандомизированных исследованиях зачастую отличаются. Поэтому оценка эффективности и безопасности применения препарата в рутинной клинической практике имеет большое практическое значение.
Целью исследования являлась оценка эффективности препарата Випидия® в отношении динамики уровня HbA1c у пациентов с СД2 в условиях реальной клинической практики.
Материал и методы
Дизайн исследования
В период с мая 2016 по август 2018 г. в РФ было проведено локальное многоцентровое (53 исследовательских центра, выбранных в соответствии со следующими критериями: любой тип учреждения системы здравоохранения и высшие профессиональные учреждения системы здравоохранения с наличием амбулаторных отделений, наличие квалифицированных эндокринологов, значительный поток пациентов с СД2 — не менее 350 в год) неинтервенционное проспективное наблюдательное исследование по оценке эффективности алоглиптина в реальной практике лечения пациентов с СД2. В исследование включались пациенты с СД2 в возрасте 18 лет и старше с впервые диагностированным СД2 или пациенты, не достигшие целевых показателей гликемии. Основными критериями исключения являлись противопоказания к применению алоглиптина либо применение препаратов группы иДПП-4 или агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 типа (аГПП-1) в течение 3 мес. до начала исследования. Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
В течение 6-месячного периода наблюдения пациенты посещали врача 3 раза: визит 1 — визит включения, визит 2 — визит наблюдения (через 3 мес. от начала терапии), визит 3 — заключительный визит наблюдения (через 6 мес. от начала терапии). Препарат алоглиптин назначался в соответствии с показаниями в дозах 12,5 мг или 25 мг внутрь 1 р./сут. В случае комбинированного лечения для всех сопутствующих препаратов для лечения СД2 фиксировались МНН, торговое название, режим дозирования и длительность лечения. На каждом визите оценивались уровень HbA1c, показатели гликемии, липидов, массы тела, также проводилась оценка нежелательных явлений (НЯ).
Первичная и дополнительные конечные точки
В качестве первичной конечной точки исследования оценивалась динамика уровня HbA1c через 6 мес. лечения.
Дополнительно оценивались эффективность препарата в зависимости от клинических характеристик; доля пациентов, достигших в ходе наблюдения целевых показателей гликемии (HbA1c < 7,0%); динамика показателей содержания глюкозы в плазме натощак (ГПН) и постпрандиальной гликемии (ППГ); доля пациентов, ответивших на терапию (ответом на терапию считалось достигнутое снижение HbA1c ≥ 0,3%), динамика показателей липидов, массы тела. Безопасность оценивали по частоте эпизодов гипогликемии и количеству НЯ. Также рассчитывалась доля пациентов, оставшихся на лечении препаратом алоглиптин на протяжении всего периода наблюдения, и доля пациентов, которым потребовалась дополнительная сахароснижающая терапия вследствие гипергликемии.
Статистическая обработка
Все непрерывные переменные были обработаны с использованием показателей описательной статистики. Для всех категориальных переменных использовались частотные и процентные характеристики. Для переменных, обозначаемых как бинарные, были рассчитаны точные 95% доверительные интервалы (ДИ). Для категориальных переменных с более чем двумя категориями 95% ДИ рассчитаны с использованием метода Goodman [10].
Этическая экспертиза
Исследование было проведено в соответствии с протоколом и этическими принципами Хельсинкской декларации [11], а также с положениями протоколов надлежащей практики фармаконадзора, надлежащей фармакоэпидемиологической практики (НФЭП), руководством по НФЭП Международного общества фармацевтического инжиниринга, требованиями надлежащей эпидемиологической практики и местных нормативных актов.
Результаты
Участники исследования
В исследование включено 1399 участников, средний возраст которых составил 58,1 ± 9,9 года. Значительная доля пациентов, включенных в исследование, была моложе 65 лет (74,5%). Большая часть (64,8%) популяции была представлена пациентами женского пола. Основные демографические и анамнестические данные представлены в таблице 1. Отдельно отметим, что по протоколу исследования не требовалось документального подтверждения наличия сопутствующих заболеваний.
Таблица 1. Исходные характеристики исследуемой популяции
| Характеристика | Всего N (%) [95% ДИ] | Характеристика | Всего N (%) [95% ДИ] | ||
|---|---|---|---|---|---|
| Возраст | 58,1 ± 9,9 | Продолжительность СД2 | Средняя продолжительность | 4,5 ± 5,1 | |
| Возрастная группа | <52 лет | 341 (24,4%) [21,3–27,7] | 0–3 года | 738 (52,8%) [49,1–56,5] | |
| 2–59 лет | 331 (23,7%) [20,6–27,0] | 3–5 лет | 145 (10,4%) [8,3–12,9] | ||
| 59–65 лет | 356 (25,4%) [22,3–28,8] | 5–10 лет | 314 (22,5%) [19,5–25,7] | ||
| ≥65 лет | 371 (26,5%) [23,4–29,9] | ≥10 лет | 200 (14,3%) [11,9–17,1] | ||
| Пол | Женщины | 907 (64,8%) [62,3–67,3] | История СД2 и его осложнений | Диабетическая ретинопатия | 186 (13,3%) [11,6–15,2] |
| Мужчины | 492 (35,2%) [32,7–37,7] | Автономная нейропатия | 317 (22,7%) [20,5–24,9] | ||
|
Курение |
Никогда не курили | 1099 (78,6%) [75,8–81,1] | Диабетическая нефропатия | 93 (6,6%) [5,4–8,1] | |
| Ранее курили | 190 (13,6%) [11,5–16,0] | Семейная история СД2 | 550 (39,3%) [36,2–42,5] | ||
| Курят | 110 (7,9%) [6,3–9,8] | Сахароснижающая терапия до включения в исследование | Не получали сахароснижающую терапию | 353 (25,2%) [21,3–29,6] | |
| ИМТ | Нормальная масса тела (ИМТ < 25 кг/м2) | 78 (5,6%) [4–7,8] | Монотерапия бигуанидами | 661 (47,2%) [42,6–52,0] | |
| Монотерапия препаратами сульфонилмочевины
|
85 (6,1%) [4,2–8,8] | ||||
|
Превышение массы тела (25 кг/м2 ≤ ИМТ < 30 кг/м2) |
396 (28,4%) [24,8–32,2] |
Другая монотерапия | 1 (0,1%) [0,0–1,0] | ||
| Бигуаниды + препараты сульфонилмочевины | 281 (20,1%) [16,6–24,1] | ||||
|
Ожирение ст. 1 (30 кг/м2 ≤ ИМТ < 35 кг/м2) |
530 (38%) [34,1–42,1] |
Бигуаниды + ингибиторы натрий-глюкозного котранспортёра 2 типа (НГЛТ-2) | 11 (0,8%) [0,3–2,2] | ||
| Другая комбинированная терапия | 7 (0,5%) [0,1–1,7] | ||||
| Ожирение ст. 2 (35 кг/м2 ≤ ИМТ < 40 кг/м2) | 275 (19,7%) [16,6–23,2] |
Сердечно-сосудистый риск* |
Очень высокий | 1216 (86,9%) [85–88,6] | |
| Ожирение ст. 3 (ИМТ ≥ 40 кг/м2) | 116 (8,3%) [6,3–10,9] | Высокий | 183 (13,1%) [11,4–15] | ||
|
История сердечно- сосудистых заболеваний |
Артериальная гипертония | 999 (71,4%) [68,4–74,3] | Макроваскулярные осложнения | 1098 (78,5%) [75,7–81] | |
| Хроническая сердечная недостаточность | 213 (15,2%) [13,0–17,7] | Микроваскулярные осложнения | 954 (68,2%) [65,7–70,6] | ||
| Аритмия | 68 (4,9%) [3,6–6,5] |
Лабораторные показатели |
Средний HbA1c | 8,16 ± 1,2% | |
| Заболевания периферических артерий | 92 (6,6%) [5,1–8,4] | 7,5% ≥ HbA1c < 9% | 749 (53,8%) [50,5–57,1] | ||
| Коронарная болезнь сердца | 257 (18,4%) [16,0–21,0] | HbA1c < 7,5% | 395 (28,4%) [25,5–31,4] | ||
| Инфаркт миокарда | 76 (5,4%) [4,1–7,1] | HbA1c ≥ 9% | 248 (17,8%) [15,4–20,5] | ||
| Инсульт | 42 (3%) [2,1–4,3] | Уровень глюкозы натощак (ммоль/л) | 8,7 ± 2,1 | ||
| Дислипидемия | 848 (60,6%) [57,4–63,8] | Постпрандиальный уровень глюкозы (ммоль/л) | 10,4 ± 2,2 | ||
| Другие сердечно-сосудистые заболевания | 27 (1,9%) [1,2–3,1] |
Назначенная дозировка препарата |
25 мг | 1349 (96,4%) [95–97,5] | |
| Семейная история сердечно-сосудистых заболеваний | 532 (38%) [34,9–41,2] | 12,5 мг | 50 (3,6%) [2,5–5] | ||
* — к пациентам очень высокого риска были отнесены пациенты с любым из указанных симптомов: артериальная гипертензия, дислипидемия, семейная история сердечно-сосудистых заболеваний, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, автономная нейропатия в истории или текущий статус курильщика. Остальным пациентам присваивался статус высокого риска. Для средних данных после ± приведено стандартное отклонение.
Первичная конечная точка
Средний показатель HbA1c на момент включения в исследование составил 8,16 ± 1,2%, на фоне терапии алоглиптином через 12 нед. — 7,35 ± 0,9%, через 24 нед. — 6,98 ± 0,8% (p<0,001 для пары исходное/финальное значение). Через 6 мес. от начала терапии HbA1с снизился на 1,2 ± 1,0% по сравнению с исходным. Данные представлены на рисунке 1.
Рис. 1. Динамика показателей HbA1c на фоне терапии алоглиптином
Дополнительные конечные точки
Эффективность препарата в зависимости от исходных клинических характеристик пациентов
Результаты анализа динамики HbA1c в разных подгруппах, распределенных по возрасту, полу, ИМТ, длительности и осложнений СД2 или наличия сопутствующих заболеваний, показали, что данные факторы не оказывают значимого влияния на эффективность терапии, за исключением исходного уровня HbA1c. В подгруппе пациентов с наиболее высокими исходными показателями (HbA1c ≥ 9%, N=248) было достигнуто наиболее выраженное снижение −2,5 ± 1,4%, у пациентов с исходным 7,5% ≥ HbA1c < 9% (N=749) снижение составило −1,1 ± 0,6%, у пациентов с HbA1c < 7,5% (N=395) к окончанию исследования данный показатель составил −0,6 ± 0,5%. Проверка этих результатов в статистической модели с использованием множественной линейной регрессии подтвердила бoльшую динамику HbA1c у пациентов с бoльшими исходными показателями. Пациенты с исходными показателями HbA1c в пределах 7,5% ≥ HbA1c < 9% по сравнению с пациентами из подгруппы HbA1c < 7,5% показали на −0,5% более значимые изменения. При сравнении подгруппы c исходным HbA1c ≥ 9% с подгруппой HbA1c < 7,5% эти различия оказались еще более выраженными — −1,9%. Всего за время исследования повышение уровня HbA1с наблюдалось у 10 пациентов (0,7%) [95% ДИ 0,3–1,3].
Доля пациентов, достигших целевых показателей гликемии (HbA1c < 7,0%)
Снижение уровня HbA1c до целевого уровня <7,0% к визиту 3 наблюдалось у 52% пациентов. Было показано, что для пациентов с исходным уровнем HbA1c > 9,0% значимо (p<0,05) меньшая доля пациентов (53 [21,8%, 95% ДИ 16,8–27,5%]) достигла целевых показателей по сравнению с пациентами с меньшим исходным уровнем HbA1c < 7,5% (314 [87,7%, 95% ДИ 83,9–90,9%]). Данные представлены на рисунке 2.
Рис. 2. Эффективность терапии в зависимости от исходного HbA1c
Динамика показателей ГПН и ППГ
Средний уровень ГПН исходно составлял 8,7 ± 2,1 ммоль/л. На момент визита 2 изменение составило −1,7 ± 1,8 ммоль/л. К финальному визиту ГПН снизилась еще на 0,4 ± 0,9 ммоль/л. При этом средний уровень ГПН на визите 2 составил 7,0 ± 1,1 ммоль/л, а на визите 3 — 6,6 ± 1,1 ммоль/л.
Средний показатель ППГ исходно составлял 10,4 ± 2,2 ммоль/л. К визиту 2 изменение составило −1,9 ± 2,0 ммоль/л, а к визиту 3 — еще −0,5 ± 1,0 ммоль/л. При этом на визите 2 средний уровень ППГ составлял 8,4 ± 1,2 ммоль/л, а на визите 3 данный показатель равнялся 8,0 ± 1,2 ммоль/л. Показатели ГПН и ППГ соответствовали результатам измерений уровня HbA1c. Данные о динамике показателей углеводного обмена представлены на рисунке 3.
Рис. 3. Динамика показателей ГПН и ППГ на фоне терапии алоглиптином
Примечание. ГПН — содержание глюкозы в плазме натощак; ППГ — постпрандиальная гликемия.
Доля пациентов, ответивших на терапию
Количество пациентов, у которых наблюдалось снижение HbA1c на 0,3% и более к визиту 3, составило 1171 (89,1%). Доля пациентов, у которых уровень HbA1c уменьшился на 0,3% и более к визиту 3, последовательно росла в группах с более высоким исходным HbA1c: в группе с исходным уровнем HbA1c < 7,5% — 274 (76,5%, 95% ДИ 71,8–80,8), с исходным уровнем HbA1c в пределах от 7,5% до 9,0% — 660 (92,6%, 95% ДИ 90,4–94,4), с исходным уровнем HbA1c > 9,0% — 237 (97,5%, 95% ДИ 94,7–99,1).
Динамика показателей липидного спектра
Уровень общего холестерина уменьшился на 0,5 ммоль/л к визиту 2 и на 0,7 ммоль/л к визиту 3 по сравнению с исходным. Изменение данного показателя было значимым только для пациентов с исходным значением HbA1c ≥ 7,5%, но <9,0%. Уровень триглицеридов в среднем снизился на 0,4 ммоль/л к визиту 2 и на 0,5 ммоль/л от исходного значения к визиту 3, при этом значимых различий в среднем изменении уровня триглицеридов между подгруппами не было выявлено. Уровень ЛПНП снизился на 0,4 ммоль/л к визиту 2 и на 0,6 ммоль/л от исходного значения к визиту 3. Уровень ЛПВП значимо не изменялся, существенных различий по этому показателю между подгруппами также не было выявлено.
Динамика массы тела
Масса тела и ИМТ оценивались на каждом визите. Исходно средняя масса тела составляла 90,6 ± 16,5 кг, на визите 2 — 89,0 ± 15,9 кг, на визите 3 — 88,0 ± 15,5 кг. Согласно тесту Вилкоксона данные изменения были значимы на уровне p<0,001. Изменение ИМТ к визиту 3 было наиболее выраженным в группе пациентов с исходным HbA1c < 7,5% и составило −1,1 ± 1,6 кг/м2, тогда как в группах пациентов с HbA1c 7,5–9,0% и с HbA1c ≥ 9,0% этот показатель равнялся −0,9 ± 1,4 кг/м2 и −0,8 ± 1,5 кг/м2 соответственно.
Эффективность в зависимости от исходной терапии
Доля пациентов, достигших HbA1c < 7,0%, к визиту 3 составила 71% из тех, кто исходно не получал медикаментозной терапии, 52,1% — в группе монотерапии бигуанидами и 31% — в группе терапии бигуанидами и препаратами сульфонилмочевины. Изменение в уровне ГПН к визиту 3 среди данных подгрупп пациентов также было наиболее выраженным в группе без предшествующей терапии — −2,3 ± 2,0 ммоль/л против −1,9 ± 1,8 ммоль/л и −2,2 ± 2,2 ммоль/л соответственно (табл. 2).
Таблица 2. Динамика уровня HbA1c к визиту 3 при различных видах исходной терапии
| Среднее ± ст. откл. | |
|---|---|
| Нет терапии (N=353) | -1,4 ± 1,2 |
| Монотерапия бигуанидами (N=661) | -1,1 ± 0,8 |
| Монотерапия препаратами сульфонилмочевины (N=85) | -1,3 ± 1,3 |
| Бигуаниды + препараты сульфонилмочевины (N=281) | -1,3 ± 1,1 |
| Бигуаниды + ингибиторы НГЛТ-2 (N=11) | -1,4 ± 1,1 |
| Другая комбинированная терапия (N=7) | -1,8 ± 1,4 |
| Всего (N=1399) | -1,2 ± 1 |
При анализе динамики показателей веса в подгруппах с различной исходной терапией для массы тела были получены следующие результаты: у пациентов исходно без терапии СД2 — −3,6 ± 5,1 кг, на монотерапии бигуанидами — −2,6 ± 3,7 кг, при использовании комбинации бигуанидов и сульфонилмочевины — −1,8 ± 4,3 кг). ИМТ в тех же подгруппах показал аналогичную динамику −1,2 ± 1,7 кг/м2, −0,9 ± 1,3 кг/м2, −0,6 ± 1,5 кг/м2 соответственно, что также свидетельствуют о более выраженных изменениях в подгруппе пациентов без предшествующей терапии (рис. 4).
Рис. 4. Анализ подгрупп в зависимости от исходной терапии
Особенности сахароснижающей терапии в ходе исследования
Из 1399 пациентов 96,9% (1356) принимали препарат Випидия® в течение всего периода исследования, 43 пациента (3,1%) прекратили прием препарата по различным причинам, и 19 пациентов из 43 были утеряны для дальнейшего наблюдения. Число пациентов, которым в ходе исследования был назначен хотя бы 1 дополнительный сахароснижающий препарат, для подгруппы, принимавшей 25 мг алоглиптина, составило 257 (19,1%), 17 (34%) — для подгруппы, принимавшей 12,5 мг. В целом доля таких пациентов составила 19,7%. Число пациентов, которым была назначена монотерапия исследуемым препаратом, в начале исследования достигало 227 (16,2%). Стартовая доза исследуемого препарата — 12,5 мг у 50 пациентов и 25 мг — у 1349 пациентов. Среднее время между первым приемом препарата Випидия® и назначением дополнительной сахароснижающей терапии составило 3,0 ± 7,1 нед. На момент начала исследования двухкомпонентную терапию исследуемым препаратом и метформином получали 815 (58,3%) пациентов, алоглиптином и препаратами группы сульфонилмочевины — 66 (4,7%), алоглиптином и препаратами группы иНГЛТ-2 — 1 (0,1%). Трехкомпонентная терапия применялась в режиме метформин + препарат группы сульфонилмочевины и алоглиптин у 276 (19,7%) пациентов, у 10 (0,7%) — в режиме алоглиптин + метформин + препараты группы иНГЛТ-2, 1 (0,1%) — алоглиптин + метформин + иной препарат. 1 пациент (0,1%) проходил терапию в режиме алоглиптин + метформин + препарат группы сульфонилмочевины + препарат группы иНГЛТ-2.
Оценка безопасности
Зарегистрированные во время исследования НЯ представлены в таблице 3. Все НЯ, зафиксированные за время наблюдения, были легкой или средней степени тяжести, при этом только одно (трахеобронхит) было расценено как НЯ средней тяжести. За время исследования не было зафиксировано серьезных НЯ. Ни одно из зарегистрированных НЯ, по мнению исследователей, не было связано с проводимой терапией.
Таблица 3. Наиболее часто встречавшиеся в исследовании нежелательные явления*
| Характеристика | Количество (%) | |
|---|---|---|
| Сосудистые заболевания | Гипертензия | 10 (0,7%) [0,3–1,3] |
|
Инфекции |
Острая инфекция верхних дыхательных путей | 6 (0,4%) [0,2–0,9] |
| Вирусный трахеит | 2 (0,1%) [0,0–0,5] | |
| Вирусная инфекция | 2 (0,1%) [0,0–0,5] | |
| Острая респираторная инфекция | 2 (0,1%) [0,0–0,5] | |
| Хронический пиелонефрит | 2 (0,1%) [0,0–0,5] | |
| Гипергликемия | 3 (0,2%) [0,0–0,6] | |
|
Прочие состояния |
Неэффективность лекарства | 4 (0,3%) [0,1–0,7] |
| Автономная нейропатия | 2 (0,1%) [0,0–0,5] | |
*Нежелательные явления, зарегистрированные в исследовании чаще 1 раза
Обсуждение
В зависимости от исходного уровня глюкозы в крови и целевого уровня HbA1c пациенту может быть назначен один сахароснижающий препарат или их комбинация. Существует несколько наиболее рациональных комбинаций: метформин (препарат первой линии, снижающий резистентность к инсулину) и препараты, повышающие секрецию инсулина: препараты сульфонилмочевины, глиниды, иДПП-4 или аГПП-1 [3]. Выбор схемы терапии определяется лечащим врачом в соответствии с алгоритмами лечения СД2. При этом в ходе лечения больного должна проводиться оценка клинического профиля пациентов, а также эффективности и безопасности препаратов. По этой причине в реальной клинической практике результаты лечения могут отличаться от продемонстрированных в клинических испытаниях.
Важность неинтервенционных наблюдательных исследований состоит в том, что они представляют собой реальную картину применения препарата в клинической практике. Основным критерием включения в подобные программы, как правило, служит состоявшееся до начала наблюдения назначение препарата. Данный критерий указывает на независимость назначения препарата от участия пациента в исследовании. Кроме того, в протоколах подобных исследований не содержится указаний врачу по ведению пациента, но допускаются дополнительные по отношению к рутинному ведению пациента процедуры, если их выполнение не превышает минимальной нагрузки на пациента, а выполнение соответствует научным целям исследования. В конечном итоге применение препарата всегда должно оцениваться в рутинной практике, что невозможно без проведения неинтервенционных наблюдательных исследований.
Данное исследование позволило установить клинические портреты пациентов, которым в обычной клинической практике назначается алоглиптин. В исследовании участвовало больше женщин, чем мужчин (64,8% против 35,2%), большинство пациентов было моложе 65 лет (74,5%). Средний исходный ИМТ составил 32,5 ± 5,4 кг/м2, средняя продолжительность СД2 — 4,4 ± 5,1 года. Более чем половине пациентов (52,8%) был поставлен диагноз менее чем за 3 года до начала исследования. На этапе скрининга у 71,4% пациентов была обнаружена артериальная гипертензия, у 18,4% — ишемическая болезнь сердца, у 15,2% — хроническая сердечная недостаточность. Частота других сопутствующих заболеваний была отмечена менее чем у 20% пациентов. Большинству пациентов (95,7%) была назначена доза препарата в 25 мг. В целом набранная группа пациентов соответствует общей популяции пациентов с СД2 в РФ.
Снижение показателя HbA1c нарастало с течением времени (на 0,8% к визиту 2 до 1,2% к визиту 3 по сравнению с исходным уровнем), при этом данные изменения были статистически значимыми. Снижение уровня HbA1с до целевого значения <7,0% к визиту 3 было достигнуто у 52% пациентов. Доля пациентов, у которых снижение HbA1c было ≥0,3%, к визиту 3 составила 89,1%. Эффект от терапии при этом не зависел от возраста, пола, сердечно-сосудистого риска, длительности СД2. Следует отметить, что полученные результаты подтверждают данные об эффективности исследуемого препарата, ранее полученные в рамках рандомизированных исследований [12, 13].
Снижение уровня ГПН в большей степени наблюдалось у пациентов с более высокими исходными показателями HbA1c при прочих равных условиях. Аналогичным образом снижался уровень ППГ (на 1,9 ммоль/л от исходного к визиту 2 и на 2,4 ммоль/л от исходного к визиту 3).
В среднем снижение массы тела пациентов составило 1,5 кг к визиту 2 по сравнению с исходным уровнем и 2,6 кг к визиту 3 по сравнению с исходным уровнем. Средний ИМТ уменьшился на 0,5 кг/м2 и 0,9 кг/м2 по сравнению с исходным уровнем к визиту 2 и к визиту 3 соответственно. Следует отменить, что динамика данных показателей (массы тела и ИМТ) отмечалась в большей степени в группе пациентов, которые или не получали какого-либо лечения до включения в исследование, или получали метформин. По-видимому, это связано с более коротким анамнезом СД2.
Снижение уровня общего холестерина было выражено в большей степени в подгруппах пациентов с длительностью СД2 менее 10 лет (до 3 лет, 3-5 лет и 5-10 лет) по сравнению с пациентами с длительностью заболевания от 10 лет и более. По всей видимости, динамика показателей липидного обмена также связана с лечением СД2 на более ранних этапах заболевания.
За время исследования также наблюдалось значимое снижение уровней триглицеридов и ЛПНП в динамике, без существенных различий в динамике ЛПВП. Следует отметить, что феномен снижения уровня триглицеридов ранее уже был описан для алоглиптина [14].
В целом алоглиптин показал хороший профиль безопасности. Все НЯ были расценены как НЯ легкой или умеренной тяжести, при этом ни одно из них не было связано с проводимым лечением. Следует особо отметить, что в исследовании не было зафиксировано случаев панкреатита, а также НЯ, связанных с ухудшением течения сердечной недостаточности.
Заключение
Таким образом, результаты локального многоцентрового неинтервенционного проспективного наблюдательного исследования применения алоглиптина (Випидия®) в терапии пациентов с СД2 на территории РФ показывают значительное улучшение гликемического контроля у данных пациентов. Исследование позволило описать профили пациентов, которым в обычной клинической практике назначается алоглиптин. Результаты наблюдения показали хорошую переносимость алоглиптина и низкую частоту развития НЯ. Все НЯ были расценены как НЯ легкой или умеренной тяжести, при этом ни одно из них не было связано с проводимым лечением. Результаты согласуются с данными об эффективности алоглиптина, ранее полученными в рамках рандомизированных клинических исследований. Высокая эффективность и благоприятный профиль безопасности позволяют рекомендовать широкое применение алоглиптина (Випидия®) в рамках одобренных показаний.
Дополнительная информация
Авторы выражают глубокую благодарность всем исследователям, принявшим участие в этом проекте: Агаджанян М. Ш., Албычевой М. В., Башинской С. А., Белошапкиной Н. В., Богдановой Л. Н., Булановой А. А., Вахно Л. П., Веремейчук Р. В., Войтенок И. Д., Головиной А. П., Головиной Е. А., Гришановой О. Л., Грошевой З. К., Гужихиной Е. Е., Доценко Д. А., Дучевой Н. Ф., Ерохиной Е. Н., Жариковой О. Б., Зилову А. В., Ивановой Е. К., Казнаковой Н. В., Кандалинцевой О. А., Канноевой И. И., Караджан О. В., Каторжанской Т. Ю., Каторжанскому В. К., Ковалевой Т. В., Кривко О. В., Кривошеевой А. А., Кузиной А. В., Куликовой Н. В., Кунгуровой Н. С., Леденцовой О. В., Малаховой О. В., Нагайченко О. А., Немчиновой Е. В., Нехаевой Т. И., Новицкой А. Б., Осташевской Н. Д., Пак Ю. Д., Погореловой А. С., Поташовой А. Г., Пряхиной О. И., Пугачевой Е. Е., Сагировой С. С., Сакаевой Н. А., Сафроновой Т. И., Свидерской Т. А., Скрипиловой Е. В., Согомонян К. В., Солуяновой Т. Н., Тен О. Л., Титовой О. И., Уткиной И. М., Учакиной Е. В., Федоровой М. В., Филипповой Я. В., Фокиной И. Г., Фургал Л. В., Харахулах М. И., Чубирко И. П., Чукуровой Л. А., Шиловой Л. А., Шуваловой И. Г., Яковлевой Н. М., Яковлевой О. В., Яковченко О. А. Научно-техническая поддержка в подготовке рукописи и анализе данных для данной статьи выполнена группой MAG (Medical Advisors Group, http://mdwrt.com) в лице Якова Пахомова и Ирины Бодэ.
Источник финансирования
Исследование проведено при поддержке компании «Такеда».
Конфликт интересов
Шестакова М. В. как национальный координатор исследования принимала участие в экспертных советах, связанных с проведением исследования. Качко В. А. — штатный сотрудник (медицинский советник) компании «Такеда Poccия».
Участие авторов
Шестакова М. В. и Качко В. А. принимали участие в анализе и интерпретации данных, редактировании черновых вариантов рукописи и утверждали окончательную версию статьи для ее подачи к публикации.
Сокращенная информация по назначению. Торговое название препарата: ВИПИДИЯ®. РУ № ЛП-002644 от 01.06.2017.
МНН: алоглиптин. Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5, 25 мг. Показания к применению: сахарный диабет 2-го типа — для улучшения гликемического контроля при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок: у взрослых в качестве монотерапии, в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами или с инсулином. Способ применения и дозы: препарат принимают внутрь. Рекомендуемая доза препарат Випидия® составляет 25 мг один раз в сутки в качестве монотерапии, или в дополнение к метформину, тиазоли — диндиону, производным сульфонилмочевины или инсулину, или в качестве трехкомпонентной комбинации с метформином, тиазолидиндионом или инсулином. Препарат Випидия® может приниматься независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой. При назначении в дополнение к метформину или тиазолидиндиону дозу последних препаратов следует оставить без изменения. При комбинировании препарата Випидия® с производным сульфонилмочевины или инсулином дозу последних целесообразно уменьшить для снижения риска развития гипогликемии. В связи с риском развития гипогликемии следует соблюдать осторожность при назначении трехкомпонентной комбинации препарата Випидия® с метформином и тиазолидиндионом. Эффективность и безопасность алоглиптина при приеме в тройной комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины окончательно не установлены. Пациентам с легкой почечной недостаточностью коррекции дозы препарата Випидия® не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести доза препарата Випидия® составляет 12,5 мг один раз в сутки. Алоглиптин не изучался у пациентов, проходящих перитонеальный диализ. Не требуется коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Не требуется коррекции дозы препарата Випидия® у пациентов старше 65 лет. Подробное описание способа применения и доз содержится в инструкции по применению. Противопоказания: повышенная чувствительность к апоглиптину или к любому вспомогательному веществу или серьезные реакции гиперчувствительности к любому ДПП-4-ингибитору в анамнезе, в том числе анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек; сахарный диабет 1-го типа; диабетический кетоацидоз; хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс III-IV); тяжелая печеночная недостаточность из-за отсутствия клинических данных о применении; тяжелая почечная недостаточность; беременность, период грудного вскармливания в связи с отсутствием клинических данных по применению; детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием клинических данных по применению. Побочное действие (часто): головная боль, боль в эпигастральной области, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, зуд, сыпь, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит. Перечень всех побочных эффектов представлен в инструкции по применению. С осторожностью: острый панкреатит в анамнезе. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. В комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином. Прием трехкомпонентной комбинации препарата Випидия® с метформином и тиазолидиндионом. Полная информация по препарату содержится в инструкции по медицинскому применению.
Сокращенная информация по назначению.>Торговое название препарата: ВИПДОМЕТ®. РУ № ЛП-004576.
МНН: Алоглиптин+метформин. Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг + 500 мг, 12,5 мг + 1000 мг. Показания к применению: сахарный диабет 2-го типа: у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет и старше для улучшения гликемического контроля в дополнение к диетотерапии и физическим нагрузкам; монотерапия: у пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии на фоне монотерапии метформином, или в качестве замещения у тех, кто уже получает комбинированное лечение метформином и алоглиптином в виде монопрепаратов; комбинированная терапия: в комбинации с пиоглитазоном, когда терапия метформином и пиоглитазоном не приводит к адекватному контролю гликемии; в комбинации с инсулином, когда терапия инсулином и метформином не приводит к адекватному контролю гликемии. Способ применения и дозы: препарат принимают внутрь. Препарат Випдомет® следует принимать по 1 таблетке 2 раза в сутки одновременно с приемом пищи с целью уменьшения нежелательных воздействий со стороны желудочно-кишечного тракта. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой. В случае если пациент пропустил прием препарата Випдомет®, он должен принять его сразу после того, как вспомнит о пропущенном приеме препарата. Не следует принимать двойную дозу препарата Випдомет® единовременно, в данном случае прием дозы следует пропустить. Доза препарата Випдомет® должна подбираться индивидуально. Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии при монотерапии метформином: рекомендуемая доза препарата Випдомет® — 1 таблетка 12,5 мг + 500 мг или 12,5 мг + 1000 мг 2 раза в сутки в зависимости от уже принимаемой дозы метформина, что соответствует 25 мг алоглиптина и 1000 мг или 2000 мг метформина в сутки. Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии при комбинированной терапии метформином и пиоглитазоном в максимально переносимой дозе: препарат Випдомет® назначают в дополнение к пиоглитазону, при этом принимаемая доза пиоглитазона должна быть сохранена. Рекомендуемая доза препарата Випдомет® — 1 таблетка 12,5 мг + 500 мг или 12,5 мг+ 1000 мг 2 раза в сутки в зависимости от уже принимаемой дозы метформина, что соответствует 25 мг алоглиптина и 1000 мг или 2000 мг метформина в сутки. При проведении данной терапии следует соблюдать осторожность в связи с риском развития гипогликемии. В случае развития гипогликемии возможно рассмотрение снижения применяемых доз метформина или пиоглитазона. В качестве замещения у пациентов, принимающих алоглиптин и метформин в виде монопрепаратов: суточная доза алоглиптина и метформина в составе препарата Випдомет® должна соответствовать суточным дозам алоглиптина и метформина, принимаемым ранее. Разовая доза алоглиптина в составе препарата Випдомет® должна быть снижена в 2 раза, поскольку таблетка принимается 2 раза в сутки, при этом разовая доза метформина должна оставаться неизменной. Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии на фоне терапии комбинацией метформина в максимально переносимой дозе и инсулина: доза препарата Випдомет® должна обеспечивать прием алоглиптина в в дозе 12,5 мг 2 раза в сутки и прием метформина в ранее принимаемой дозе. Во избежание риска развития гипогликемии возможно снижение дозы инсулина. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата Випдомет® составляет 2 таблетки. Подробное описание способа применения и доз содержится в инструкции по применению. Противопоказания: гиперчувствительность к алоглиптину, или метформину, или к любому вспомогательному веществу, или серьезные реакции гиперчувствительности к любому ДПП-4-ингибитору в анамнезе, в том числе анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек; сахарный диабет 1-го типа; любой тип острого метаболического ацидоза: лактоацидоз (в том числе и в анамнезе), диабетический кетоацидоз; диабетическая прекома, кома; почечная недостаточность средней или тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) менее 60 мл/мин); острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек: дегидратация (повторная рвота, диарея), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхолегочные заболевания); клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний/состояний, которые могут приводить к тканевой гипоксии (в том числе острая и хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда); печеночная недостаточность, нарушение функции печени; острая алкогольная интоксикация, хронический алкоголизм; соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут); применение в течение 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащего контрастного вещества; обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии; беременность и период грудного вскармливания; возраст пациента до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности; совместное применение с производными сульфонилмочевины в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности. Побочное действие (очень часто и часто): инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головная боль, нарушение вкуса (металлический привкус во рту), боль в животе, диарея, потеря аппетита, тошнота, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастроэнтерит, гастрит, зуд, сыпь, гипогликемия в случае совместного применения с препаратами, содержащими сульфонилмочевину или инсулин. Перечень всех побочных эффектов представлен в инструкции по применению. С осторожностью: у пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза; применение препарата Випдомет® в комбинации с пиоглитазоном; у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Полная информация по препарату содержится в инструкции по медицинскому применению.
Информация предназначена только для специалистов здравоохранения.
ООО «Такеда Фармасьютикалс». Адрес: 119048, г. Москва, ул. Усачева, 2, стр. 1
Тел.: 8 (495) 933 55 11, факс: 8 (495) 502 16 25; www.takeda.com.ru
Дата выхода рекламы: сентябрь 2019. RU/VIP/0719/0001 SAP 6224195
- Сахарный диабет, 2018;21(5):436
- Del Prato S., et al. Diabetes Obes. Metab. 2014; 16: 1239-1246)
- Withe W. В., at al. N Engl J Med. 2013; 369: 1327-1335