Цель

Оценить эффективность алоглиптина по сравнению с глипизидом при их комбинации с метфомином при длительной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с неадекватным гликемическим контролем при монотерапии стабильной дозой метформина.

Методы

В данное многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование было включено 2639 пациентов в возрасте 18–80 лет, получавших терапию метформином. Пациенты были рандомизированы на несколько групп, в которых к принимаемому метформину был добавлен алоглиптин 12,5 мг/сут (n = 880), или алоглиптин 25 мг/сут (n = 885), или глипизид 5 мг/сут (n = 874). При необходимости суточная доза глипизида увеличивалась до 20 мг. Продолжительность лечения составила 104 нед. В качестве первичной конечной точки было выбрано среднее изменение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), оцененное методом наименьших квадратов, к 104-й неделе наблюдения от исходного значения.

Результаты

Средний возраст пациентов составил 55,4 года, длительность сахарного диабета — 5,5 года; исходный уровень HbA1c — 7,6 %. К 104-й неделе лечения уровень HbA1c снизился на —0,68 %, —0,72 % и 0,59 % в группе 12,5 мг алоглиптина, в группе 25 мг алоглиптина, в группе глипизида соответственно (эффективность обеих дозировок алоглиптина не уступала глипизиду, при этом по эффективности алоглиптин 25 мг даже превосходил глипизид). Уровень гликемии натощак снизился на 0,05 ммоль/л в группе 12,5 мг алоглиптина и на 0,18 ммоль/л в группе 25 мг алоглиптина. В группе глипизида уровень гликемии натощак увеличился на 0,3 ммоль/л (p < 0,001 при сравнении обеих групп алоглиптина с глипизидом). В среднем масса тела в группе 12,5 мг алоглиптина снизилась на 0,68 кг, в группе 25 мг алоглиптина — на 0,89 кг. В группе глипизида масса тела увеличилась на 0,95 кг (p < 0,001 при сравнении обеих групп алоглиптина с глипизидом). Гипогликемия развивалась в группе глипизида в 23,2 % случаев, в группе 12,5 мг алоглиптина — 2,5 %, а в группе 25 мг алоглиптина — 1,4 %. Панкреатит был диагностирован у одного пациента из группы 25 мг алоглиптина и у трех из группы глипизида.

Заключение

Терапия алоглиптином эффективна на протяжении всех 2 лет лечения у пациентов с неудовлетворительным гликемическим контролем, получающих монотерапию метформином.

Ключевые слова: противодиабетические средства, рандомизированное исследование, сахарный диабет, ингибитор дипептидилпептидазы IV типа, гликемический контроль, терапия препаратами инкретинового ряда.

Получено 2 мая 2014 г.; одобрено 19 июня 2014 г.; принято в печать 4 августа 2014 г.

Введение

К сожалению, сахарный диабет 2-го типа (СД2) является прогрессирующим заболеванием, которое требует значительных усилий для поддержания оптимального гликемического контроля. Однако с течением времени эффективность пероральных сахароснижающих препаратов снижается [1], в связи с чем пациенты вынуждены принимать большее количество сахароснижающих препаратов с различными механизмами действия, что приводит к полипрагмазии. При неэффективности или непереносимости препарата первой линии — метформина — назначают препараты второй линии, как правило, производные сульфонилмочевины [2]. Однако терапия этими препаратами приводит к увеличению массы тела и значительно повышает риск развития гипогликемии. Этот риск значимо возрастает при постоянном увеличении дозы препаратов сульфонилмочевины в попытке удержать контроль над гликемией при развитии вторичной резистентности [3].

Алоглиптин является селективным и мощным ингибитором дипептидилпептидазы IV типа, используемым для лечения СД2. В исследованиях, длительность которых составляла не более 1 года, продемонстрирована эффективность и безопасность алоглиптина как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами [4–6]. Более того, для терапии алоглиптином характерна хорошая переносимость вне зависимости от длительности приема препарата, даже у пациентов с высоким риском развития нежелательных реакций [7, 8]. Прием алоглиптина не приводит к увеличению массы тела и не повышает риск гипогликемии [5, 6, 9].
Какую бы сахароснижающую терапию ни получал больной СД2, она должна быть оценена с позиции длительности сохранения ее эффективности и риска развития отдаленных побочных эффектов. В данном исследовании на протяжении 2 лет проводилось сравнение терапии алоглиптином + метформин с терапией глипизидом + метформин в отношении длительности удержания гликемического контроля у пациентов с СД2.

Материалы и методы

Пациенты

В исследование были включены пациенты с СД2 в возрасте 18–80 лет с индексом массы тела 23–45 кг/м2 (у азиатов — 20–35 кг/м2) и с неадекватным гликемическим контролем, который определялся одним из двух способов: 1) уровень HbA1c 7–9 % в сочетании с гипергликемией натощак не более 15,3 ммоль/л на фоне терапии метформином в дозе ≥ 1500 мг/сут или в максимально переносимой дозе; или 2) уровень HbA1c 7,5–10 % на фоне терапии метформином в дозе < 1500 мг/сут без указания максимально переносимой дозы, с уровнем HbA1c 7–9 % и гликемией натощак < 15,3 ммоль/л после стабилизации дозы метформина (≥ 1500 мг/сут или максимально переносимая доза) в течение 8 недель.

В исследование не включались пациенты, которые получали терапию любыми сахароснижающими препаратами, за исключением метформина, в течение 2 мес. до включения в исследование; пациенты с систолическим АД ≥ 150 мм рт. ст. и/или с диастолическим АД ≥ 90 мм рт. ст.; пациенты с онкологическими заболеваниями, в т. ч. и в анамнезе (за исключением состояния полной ремиссии в течение 5 лет и более после лечения плоскоклеточного рака кожи или базальноклеточного рака); пациенты с сердечной недостаточностью III–IV класса по NYHA; пациенты, принимавшие участие в других, проводимых ранее клинических исследованиях с использованием алоглиптина; пациенты, которым выполняли коронарную ангиопластику, стентирование коронарных артерий, аортокоронарное шунтирование, или пациенты с инфарктом миокарда, инсультом либо транзиторной ишемической атакой, развившимися в течение 3 мес. до включения в исследование.

Дизайн исследования
Исследование было рандомизированным двойным слепым контролируемым с тремя параллельными группами, проводилось в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен независимыми этическими комитетами исследовательских центров. Перед проведением любых процедур в рамках данного исследования все пациенты подписывали информированное согласие.

В зависимости от дозы метформина, получаемой на этапе скрининга, все пациенты были разделены на две группы: пациенты группы А (с исходным уровнем HbA1c 7–9 %, получающие метформин в дозе 1500 мг/сут и более либо в максимальной переносимой) должны были пройти этапы: скрининга (≤ 2 нед.), стабилизации (4 нед.), лечения (104 нед.) и последующего наблюдения (2 нед.); пациенты группы В (с исходным уровнем HbA1c 7,5–10 %, получающие метформин в дозе менее 1500 мг/сут либо в дозе меньше максимально переносимой) должны были пройти этапы: прескрининга (≤ 2 нед.), титрации (в течение 8 нед. доза метформина была увеличена до 1500 мг/сут и более или до максимально переносимой), скрининга (≤ 1 нед.), стабилизации (4 нед.), лечения (104 нед.) и последующего наблюдения (2 нед.).
После периода стабилизации последующие этапы исследования у пациентов групп А и В совпадали. Все пациенты были разделены на несколько групп в соответствии с рандомизацией в соотношении 1:1:1 — одна группа получала лечение алоглиптином 12,5 мг/сут, вторая — алоглиптином 25 мг/сут, третья — глипизидом 5 мг/сут (в течение первых 20 нед. суточная доза глипизида могла быть увеличена до 20 мг в зависимости от уровня гипергликемии, критерии которой были определены заранее; см. ниже). Длительность лечения составила 104 нед. При этом вне зависимости от группы рандомизации все пациенты продолжали принимать метформин в дозе 1500 мг/сут и более или в максимальной переносимой.
Визиты в клинику осуществлялись на 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20, 26, 39, 52, 65, 78, 91 и 104-й неделях лечения. После завершения лечения за пациентами было продолжено наблюдение в течение еще 2 нед.
В период между 2-й и 20-й неделей лечения у пациентов с постоянной гипергликемией (гликемия натощак 13,9 ммоль/л и более, подтвержденная повторными измерениями на протяжении 7 дней) была увеличена доза глипизида или плацебо с 5 до 20 мг/сут (на 5 мг с 4-недельным интервалом). После 20-й недели доза глипизида (или плацебо) не менялась и оставалась стабильной до конца лечения.
После 20 нед. лечения пациенты с постоянной гипергликемией, т. е. если уровень HbA1c ≥ 8,5 % с 20-й по 25-ю неделю, или с 26-й по 51-ю неделю уровень HbA1c ≥ 8 % и снижение HbA1c ≤ 0,5 % по сравнению с исходным значением, или с 52-й недели до конца исследования уровень HbA1c ≥ 7,5 % и снижение HbA1c ≤ 0,5 % по сравнению с исходным значением, выводились из исследования для проведения срочных мер по коррекции гипергликемии.

Оценка
Эффективность. Сахароснижающее действие препарата оценивалось с помощью стандартных лабораторных методов. Также на протяжении всего исследования оценивалась масса тела. В тех центрах, где это было возможно, на 12, 26, 52 и 104-й неделях проводился глюкозотолерантный тест (ГТТ). До выполнения теста все пациенты получали стандартное жидкое питание (500 ккал).

Безопасность. Эпизоды гипогликемии оценивались с помощью данных глюкометров и записей пациентов в дневниках самоконтроля. Также пациентов просили записывать все признаки или симптомы гипогликемии, уровень глюкозы крови в этот момент и меры, предпринятые для купирования гипогликемии. В случае постоянных эпизодов гипогликемии пациент должен был в кратчайший срок связаться с исследователем. Всем пациентам были даны рекомендации по ежедневному измерению гликемии не реже 1 раза в день.

Возникновение крупных сердечно-сосудистых событий (ССС) анализировалось независимым комитетом по оценке клинических событий, состоящим из трех независимых экспертов. Эксперты оценивали все случаи смерти, серьезные ССС и случайно выбранные несерьезные ССС. Крупные ССС включали смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт.
Регулярно проводилось обследование для выявления панкреатита. В случае постоянной тошноты и/или рвоты на протяжении 3 дней и более вне зависимости от наличия боли в животе выполняли дополнительные исследования. Диагноз панкреатита устанавливали на основании уровня ферментов поджелудочной железы в сочетании с данными визуализирующих методов исследования.

Оценка результатов и анализ

Конечные точки. В качестве первичной конечной точки была выбрана динамика уровня HbA1c (по сравнению с исходным значением) к 52-й и 104-й неделям наблюдения. Вторичные конечные точки и поисковые конечные точки включали в себя: 1) динамику уровня HbA1c и гликемии натощак в другие временные периоды, отличные от моментов времени, в которые оценивалась первичная конечная точка; 2) долю пациентов, достигших клинически значимого ответа на терапию к 104-й неделе (HbA1c ≤ 6,5 и ≤ 7,0 %); 3) изменение массы тела; 4) частоту неотложных мер по коррекции гипергликемии; 5) изменение постпрандиального уровня гликемии в ГТТ на протяжении всего исследования.
Конечные точки в отношении безопасности терапии включали частоту гипогликемий, крупных ССС, панкреатита, частоту стандартных нежелательных явлений. Гипогликемией средней степени тяжести считалось снижение уровня гликемии менее 3,33 ммоль/л, сопровождающееся клинической симптоматикой, или снижение гликемии менее 2,78 ммоль/л вне зависимости от наличия симптоматики. Тяжелой считалась гипогликемия, при которой потребовалась помощь другого лица для перорального приема углеводов, введения глюкагона или осуществления других реанимационных действий, в сочетании с уровнем гликемии менее 3,33 ммоль/л, если клиническая ситуация позволяла его измерить.

Статистический анализ
Первичный анализ эффективности проводился в выборке пациентов, рандомизированных для лечения и выполнивших все условия протокола без грубых нарушений (per-protocol set). Вторичный и эксплораторный анализы проходили в выборке, в которую вошли все рандомизированные пациенты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата и пришедшие хотя бы на один визит для оценки эффективности (full analysis set). Оценка безопасности терапии проводилась на выборке пациентов, которые получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата.
Для первичного анализа эффективности средний уровень HbA1c, полученный методом наименьших квадратов, оценивался исходно и до 104-й недели и сравнивался между группами лечения с помощью ковариационного анализа. В качестве переменных в анализе ковариационной модели использовались проводимое в исследовании лечение, географическое расположение и исходная группа пациентов (А или В). Исходные значения HbA1c и доза метформина были непрерывными переменными. Верхняя граница одностороннего 98,75%-го доверительного интервала (ДИ), составляющая менее 0,3 % при сравнении изменений показателей от исходных значений между группами 25 мг алоглиптина и глипизида, 12,5 мг алоглиптина и глипизида, считалась доказательством того, что терапия алоглиптином по эффективности не уступает глипизиду. Доказательством того, что по эффективности алоглиптин превосходит глипизид, служил факт, если верхняя граница одностороннего 98,75% ДИ составляла менее 0 % при сравнении изменений показателей от исходных значений между группами алоглиптина и глипизида.

При вторичном и эксплораторном анализах использовали сходную модель, однако были проведены с двусторонним уровнем значимости 0,05. Для замещения пропущенных данных использовался метод переноса данных последнего наблюдения вперед, за исключением данных по ГТТ, для которых экстраполяция не проводилась.

Планируемый объем выборки при рандомизации составил 815–897 пациентов в каждой группе. Это позволило обеспечить не менее чем 95%-ю мощность исследования и продемонстрировать, что к 104-й неделе алоглиптин (12,5 и 25 мг) не уступает глипизиду. Доказательствами этого стали верхняя граница ДИ 0,3 %, отсутствие различий между группами алоглиптина и глипизида, стандартное отклонение изменений от исходных значений 1,2 %, односторонний уровень значимости 0,0125, при этом 60 % данных поддавались оценке. Уровень значимости 0,0125 был выбран таким образом, чтобы при проведении похожих анализов на 52-й неделе односторонняя ошибка первого рода поддерживалась на уровне 0,025.

Результаты

Пациенты
Распределение пациентов представлено на рис. 1. В скрининг было включено 5789 пациентов, из которых 2639 были рандомизированы для назначения исследуемого препарата (880 пациентам был назначен алоглиптин в дозе 12,5 мг, 885 — алоглиптин 25 мг, и 874 пациента получали глипизид). В исследовании приняло участие 310 центров из Северной и Южной Америки, Европы, Азии, Южной Африки, Австралии и Новой Зеландии. Во всех трех группах общее число пациентов, закончивших исследование, и пациентов, которым потребовались срочные меры по коррекции гипергликемии, составило 76–80 %. Во всех трех группах самой частой причиной преждевременного прекращения терапии стали нежелательные явления: в 6,8 % случаев в группе 12,5 мг алоглиптина, в 8,4 % — в группе 25 мг алоглиптина и в 9,4 % — в группе глипизида. Частота добровольного отказа от лечения составила 5,5 % в группе 12,5 мг алоглиптина, 5,9 % в группе 25 мг алоглиптина и 7,1 % в группе глипизида.

image 1

Пациенты всех трех групп не различались между собой по демографическим и исходным характеристикам (см. табл. S1). Средний возраст всех включенных пациентов составил 55,4 года. Соотношение мужчин и женщин во всех группах было одинаковым. Средний уровень HbA1c составил 7,6 %, средняя длительность СД2 — 5,4–5,7 года. Во всех трех группах средняя доза метформина была 1823 мг/сут и более.

Большинство пациентов (2370 [89,8 %]), принявших участие в исследовании, были из группы А, т. е. те, у кого при скрининге уровень HbA1c составил 7–9 % на фоне монотерапии метформином в суточной дозе 1500 мг и более или при приеме максимальной переносимой дозы метформина. Ни один из пациентов не принимал участие в ранее проведенном 52-недельном исследовании по алоглиптину.

Оценка эффективности
Результаты первичного анализа эффективности представлены на рис. 2. При сравнении исходного уровня HbA1c (7,6 %) с уровнем, достигнутым на 52-й и 104-й неделях, был выявлен устойчивый положительный ответ на терапию. При анализе средних различий между группами на 104-й неделе показано, что обе группы алоглиптина не уступают глипизиду (p < 0,001 для обеих доз алоглиптина), при этом доза 25 мг алоглиптина даже превосходит терапию глипизидом (p = 0,010).

image 2

Динамика уровня гликемии натощак на протяжении всего исследования представлена на рис. 3. Начиная с 16-й недели терапии алоглиптином 25 мг выявлено статистически значимое снижение гликемии натощак при сравнении с глипизидом. Для 12,5 мг алоглиптина статистически значимая разница с глипизидом была достигнута на 26-й неделе лечения. На протяжении всего периода лечения в группах алоглиптина уровень гликемии натощак был ниже исходных значений, тогда как у пациентов, получавших глипизид, средний уровень гликемии натощак был выше исходного уровня в период между 39-й и 52-й неделей и оставался высоким до конца исследования. Конечные точки эффективности терапии оценивались в популяции пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата и пришедших хотя бы на один визит для оценки эффективности (full analysis set). К 104-й неделе лечения снижения уровня HbA1c ≤ 7 % удалось достичь у 45,6 % пациентов, получавших 12,5 мг алоглиптина, у 48,5 % — в группе 25 мг алоглиптина по сравнению с 42,8 % пациентов, принимавших глипизид (p = 0,004 при сравнении 25 мг алоглиптина с глипизидом).

image 3

Частота неотложных мер по коррекции гипергликемии также была проанализирована в популяции пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата и пришедших хотя бы на один визит для оценки эффективности (full analysis set). Срочные меры по коррекции гипергликемии потребовались 26,6 %, 23,2 % и 27,4 % пациентов в группах 12,5 мг алоглиптина, 25 мг алоглиптина и глипизида соответственно. Различия между группой 25 мг алоглиптина и глипизида оказались статистически значимыми (p = 0,030). Динамика массы тела на протяжении всего исследования представлена на рис. S1. В обеих группах алоглиптина масса тела начала снижаться с 26-й недели лечения и к концу исследования снизилась на 0,6–0,94 кг, тогда как в группе глипизида за тот же период времени масса тела увеличилась на 0,86–0,97 кг.

Динамика уровня постпрандиальной гликемии в ходе ГТТ, проводившегося в тех центрах, где это было возможно, представлена на рис. S2. Исходно ГТТ проводился 470 пациентам из группы 12,5 мг алоглиптина, 492 — из группы 25 мг алоглиптина и 456 — из группы глипизида. Снижение постпрандиальной гликемии было зафиксировано в обеих группах алоглиптина (0,72 и 0, 63 ммоль/л для группы 12,5 и 25 мг алоглиптина соответственно) и было более выраженным, чем в группе глипизида (0,05 ммоль/л). При этом различия между группами алоглиптина и глипизида оказались статистически значимыми (p < 0,05).

К концу исследования средняя доза глипизида оказалась равна средней максимальной дозе и составила 5,2 мг. Несмотря на то что было разрешено увеличивать дозу глипизида до 20 мг/сут до 20-й недели лечения, 95 % пациентов к концу исследования получали 5 мг глипизида в сутки.

Оценка безопасности

image 4

Результаты оценки безопасности представлены в табл. 1. Частота гипогликемии, критерии которой были определены заранее, была значительно выше в группе глипизида (23,2 %), тогда как в группе 12,5 мг алоглиптина частота гипогликемий составила 2,5 %, а в группе 25 мг алоглиптина — 1,4 %. Ни у одного из пациентов в группах алоглиптина гипогликемия не стала поводом для отмены терапии. В общей сложности у 5 пациентов из группы глипизида было зарегистрировано 6 эпизодов тяжелой гипогликемии. В группе 12,5 мг алоглиптина был зарегистрирован один эпизод тяжелой гипогликемии, а в группе 25 мг алоглиптина эпизодов тяжелой гипогликемии выявлено не было. На рис. 4 представлена кривая Каплана—Мейера по гипогликемии во всех трех группах. Большинство первых эпизодов гипогликемии в группе глипизида развивалось в первые 20 нед. лечения.

image 5

Результаты оценки ССС представлены в табл. 1. Подтвержденные крупные ССС (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) были выявлены у 6 пациентов из группы 12,5 мг алоглиптина, у 8 — из группы 25 мг алоглиптина и у 11 пациентов, получавших терапию глипизидом. Распределение трех подкатегорий крупных ССС было одинаковым во всех трех группах.

Панкреатит был диагностирован у одного пациента из группы 25 мг алоглиптина и у трех из группы глипизида. В группе 12,5 мг алоглиптина случаев панкреатита выявлено не было. Нежелательные явления, сообщенные пациентами, представлены в табл. 1. Во всех группах частота этих нежелательных явлений была сходной, за исключением гипогликемий.

Обсуждение

Это первое 2-летнее исследование по оценке эффективности и безопасности терапии алоглиптином. Полученные результаты показывают стойкий положительный ответ на терапию алоглиптином в дозе 12,5 и 25 мг/сут на протяжении всего периода наблюдения. Большего снижения уровня HbA1c удалось добиться при терапии обеими дозами алоглиптина, чем глипизидом, начиная с 26-й недели лечения, несмотря на то, что в группах алоглиптина исходный уровень HbA1c был ниже. К 104-й неделе терапия алоглиптином не уступала по эффективности глипизиду. При этом терапия 25 мг алоглиптина даже превосходила терапию глипизидом. Полученные результаты согласуются с данными ранее проведенного 52-недельного исследования по применению 25 мг алоглиптина [6].

Данные по вторичным конечным точкам имели тенденцию, сходную с первичной конечной точкой. При оценке глюкозы плазмы натощак, клинически значимого снижения уровня HbA1c, срочных мер по коррекции гипергликемии, массы тела, постпрандиальной гликемии алоглиптин превосходил глипизид. Почти все различия оказалась статистически значимыми для 25 мг алоглиптина. Статистической значимости не достигли некоторые различия для 12,5 мг алоглиптина при сравнении с глипизидом.

Прямых сравнений между двумя дозами алоглиптина не проводилось. Однако, как было сказано выше, по первичным конечным точкам только доза алоглиптина 25 мг превосходила глипизид. Также по всем другим показателям ответа на терапию, за исключением уровня постпрандиальной гликемии, терапия 25 мг алоглиптина продемонстрировала несколько большую эффективность, чем 12,5 мг алоглиптина. Предыдущие исследования также показали, что 25 мг алоглиптина несколько эффективнее 12,5 мг алоглиптина [4, 5]. Однако не совсем ясно, будет ли сохраняться такая разница при более длительном наблюдении. Предполагается, что 25 мг алоглиптина сохранят свое преимущество. Не отмечено соответствующей разницы по критериям безопасности или переносимости между двумя дозами алоглиптина. Полученные результаты подтверждают информацию, указанную в инструкции к алоглиптину, в которой начальная доза препарата у пациентов без выраженной почечной недостаточности составляет 25 мг/сут [10].

Схема дозирования глипизида, являющаяся одной из особенностей дизайна исследования, требует отдельного разъяснения.

Помимо общих показателей безопасности, в исследовании проводилась оценка трех параметров, представляющих особый интерес: гипогликемии, крупных ССС, панкреатита. Поскольку терапия препаратами сульфонилмочевины связана с высоким риском гипогликемии, а сами эпизоды гипогликемии снижают качество жизни и препятствуют оптимальному ведению пациентов, в исследовании проводился тщательный ее контроль. Несмотря на небольшую дозу глипизида, принимаемого на протяжении всего исследования, частота гипогликемии и отказа от продолжения терапии вследствие ее была выше в группе глипизида по сравнению с группами алоглиптина. Доза алоглиптина не влияла на частоту развития гипогликемии, и никто из пациентов в обеих группах алоглиптина не прекратил прием препарата из-за нее, тогда как в группе глипизида таких пациентов было 28 (3,2 %).

Поскольку СД2 связан с высоким риском макрососудистых осложнений, с декабря 2008 г. FDA ужесточило требования к сахароснижающим препаратам: они должны не только снижать уровень гликемии, но и обладать безопасным кардиологическим профилем [12]. В данном исследовании все потенциальные крупные ССС оценивались независимой группой экспертов. Полученные результаты оказались ничем ни примечательны: во всех трех группах частота крупных ССС оказалась довольна низкой, несколько ниже в группах 12,5 и 25 мг алоглиптина (0,7 и 0,9 % соответственно). В группе глипизида частота крупных ССС составила 1,3 %. Окончательные данные относительно влияния алоглиптина на крупные ССС были продемонстрированы в недавно опубликованном исследовании EXAMINE [8]. EXAMINE представляет собой рандомизированное исследование с участием 5380 пациентов с СД2, недавно перенесших острый коронарный синдром. Пациенты были разделены на две группы. Одна группа получала алоглиптин, другая — плацебо. При этом обе группы пациентов продолжили получать стандартную сахароснижающую и сердечно-сосудистую терапию в соответствии с локальными рекомендациями. Длительность лечения составила 18 мес. Частота крупных ССС в группе алоглиптина оказалась такой же, как и в группе плацебо (11,3 и 11,8 % соответственно; отношение рисков 0,96; верхняя граница одностороннего доверительного интервала 1,16). На сегодня нет доказательств того, что алоглиптин увеличивает риск крупных ССС [13]. Необходимо проведение более длительных исследований, чтобы выяснить, обладает ли терапия алоглиптином преимуществом в отношении ССС по сравнению с другими сахароснижающими препаратами.

Поскольку в нескольких предыдущих работах было показано увеличение риска панкреатита у пациентов с СД2, получающих терапию препаратами инкретинового ряда, в нашем исследовании мы тщательно отслеживали этот риск [16]. Несмотря на то что дизайн нашего исследования не был разработан для этой цели, мы не выявили увеличения риска панкреатита при терапии алоглиптином. В группе пациентов, получавших 25 мг алоглиптина, панкреатит развился у 1 пациента, в группе глипизида — у 3. На сегодня результаты клинических и доклинических исследований показывают, что алоглиптин не увеличивает риск панкреатита.

Благодарности

Исследование было осуществлено при поддержке центра развития компании Takeda, США. Поддержку публикации оказали Dan Knight из MedKnight Communications и компания Takeda.

Конфликты интересов

S. D. P. принимал непосредственное участие в разработке концепции исследования, анализе и интерпретации данных, участвовал в написании статьи. R. C., C. W. и P. F. внесли свой вклад в разработку дизайна исследования, анализ и интерпретацию данных, принимали участие в написании статьи и ее критической оценке. S. D. P. входит в консультативный совет компаний Novartis Pharmaceuticals, Merck & Co., Roche Pharmaceuticals, Eli Lilly and Co., Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Astra Zeneca, GlaxoSmithKline, Sanofi — Aventis, Takeda Pharmaceuticals, Novo Nordisk, Intarcia и Janssen Pharmaceuticals. S. D. P. получал исследовательскую поддержку от компаний Merck & Co., Takeda Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals и Novo Nordisk. R. C., C. W. и P. F. работают в Takeda Pharmaceuticals.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы представлены в онлайн-версии статьи: Рис. S1. Изменение массы тела от исходного, вычисленное методом наименьших квадратов: полный анализ данных. Линиями показана стандартная ошибка. Рис. S2. Изменение 2-часового постпрандиального уровня глюкозы от исходного, вычисленное методом наименьших квадратов: полный анализ данных (наблюдавшиеся показатели). Линиями показана стандартная ошибка. Таблица S1. Демографические и исходные характеристики рандомизированных пациентов.

  1. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR, UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). JAMA 1999; 281: 2005–2012.
  2. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012; 35: 1364–1379.
  3. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006; 355: 2427–2443.
  4. DeFronzo RA, Fleck PR, Wilson CA, Mekki Q. Effi cacy and safety of the dipeptidylpeptidase-4 inhibitor alogliptin in patients with type 2 diabetes and inadequate glycemic control: a randomized, double-blind, placebocontrolled study. Diabetes Care 2008; 31: 2315–2317.
  5. Nauck MA, Ellis GC, Fleck PR, Wilson CA, Mekki Q. Effi cacy and safety of adding the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin to metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Int J Clin Pract 2009; 63: 46–55.
  6. Bosi E, Ellis GC, Wilson CA, Fleck PR. Alogliptin as a third oral antidiabetic drug in patients with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control on metformin and pioglitazone: a 52-week, randomized, double-blind, activecontrolled, parallel-group study. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 1088–1096.
  7. Pratley RE, McCall T, Fleck PR, Wilson CA, Mekki Q. Alogliptin use in elderly people: a pooled analysis from phase 2 and 3 studies. J Am Geriatr Soc 2009; 57: 2011–2019.
  8. White WB, Cannon CP, Heller SR, et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013; 369: 1327— 1335.
  9. Rosenstock J, Rendell MS, Gross JL, Fleck PR, Wilson CA, Mekki Q. Alogliptin added to insulin therapy in patients with type 2 diabetes reduces HbA(1c) without causing weight gain or increased hypoglycaemia. Diabetes Obes Metab 2009; 11: 1145–1152.
  10. Takeda Pharmaceuticals America, Inc. Nesina (alogliptin) Tablets. Package Insert. Deerfi eld, IL: Takeda Pharmaceuticals America, Inc, Revised June 2013.
  11. Goke B, Gallwitz B, Eriksson JG, Hellqvist A, Gause-Nilsson I. Saxagliptin vs. glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone: long-term (52-week) extension of a 52-week randomised controlled trial. Int J Clin Pract 2013; 67: 307–316.
  12. Food and Drug Administration. Guidance For Industry: Diabetes Mellitus — Evaluating Cardiovascular Risk In New Antidiabetic Therapies To Treat Type 2 Diabetes. Silver Spring: Food and Drug Administration, 2008.
  13. White WB, Pratley R, Fleck P et al. Cardiovascular safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2013; 15: 668–673.
  14. Eliasson B, Moller-Goede D, Eeg-Olofsson K, Wilson C, Cederholm J, Fleck P. Lowering of postprandial lipids in individuals with type 2 diabetes treated with alogliptin and/or pioglitazone: a randomised double-blind placebocontrolled study. Diabetologia 2012; 55: 915–925.
  15. Home P. Contributions of basal and post-prandial hyperglycaemia to microand macrovascular complications in people with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin 2005; 21: 989–998.
  16. Elashoff M, Matveyenko AV, Gier B, Elashoff R, Butler PC. Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1-based therapies. Gastroenterology 2011; 141: 150–156.