Уважаемые коллеги!

Перед вами обзор, опубликованный в четвертом номере журнала «Клинические обзоры в эндокринологи» за 2014 год. Он посвящен новому для нас сахароснижающему препарату — ингибитору ДПП-4 алоглиптину (Випидия), который появится в нашем распоряжении весной этого года. Препараты этой группы (а их на российском рынке уже пять) хорошо известны эндокринологам и на протяжении последних нескольких лет широко вошли в практику сахароснижающей терапии. При появлении нового препарата возникает закономерный вопрос: есть ли у него какие-то отличия от других ингибиторов ДПП-4 либо он от них мало чем отличается? Вопрос об индивидуальных особенностях весьма актуален при обсуждении и сравнении любых ингибиторов ДПП-4, в том числе и хорошо известных. В отношении алоглиптина, как это будет подробнее обсуждаться в представленном обзоре, хотелось бы остановиться на четырех его фармакологических особенностях, помимо всех тех, которые свойственны ему как представителю класса ингибиторов ДПП-4:

  1. Обладает высоким сродством к ДПП-4 (на порядок больше, чем у ситаглиптина, вилдаглиптина и саксаглиптина).
  2. Доказанная сердечно-сосудистая безопасность (в проспективном исследовании EXAMINE, где препарат назначался пациентам в остром периоде инфаркта миокарда).
  3. Длительное сохранение сахароснижающей эффективности (сохранялась на исходном уровне спустя два года применения).
  4. Низкая вероятность лекарственного взаимодействия с наиболее назначаемыми при сахарном диабете препаратами.

В какой мере эти особенности алоглиптина (Випидия) приобретут клиническое значение — покажет наша с вами клиническая практика и результаты проспективных исследований.

Проф., д-р мед. наук Фадеев В. В.

Сахарный диабет 2 типа остается глобальной проблемой, требующей огромных затрат. Достижение целевых показателей гликемического контроля на фоне прима многих сахароснижающих препаратов сопровождается риском развития нежелательных явлений, таких как гипогликемия, прибавка веса или дискомфорт со стороны желудочно-кишечного тракта. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ингибиторы ДПП-4) являются новым классом пероральных сахароснижающих средств, а алоглиптин — новый препарат в этом классе. В статье описаны фармакокинетические и фармакодинамические свойства алоглиптина, представлены результаты клинической оценки его эффективности при назначении пациентам с сахарным диабетом 2 типа как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами. Также приведены сведения о его переносимости и безопасности.

1. Введение

Количество пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа практически достигло масштабов эпидемии, и заболеваемость во всем мире продолжает расти [1, 2]. Микро- и макро- сосудистые осложнения СД 2 типа оказывают неблагоприятное воздействие на качество и продолжительность жизни пациентов [3, 4] и сопряжены со значительными затратами на здравоохранение [5–8]. В настоящее время, помимо модификации образа жизни, для снижения уровня глюкозы в крови используются разные классы сахароснижающих препаратов. В США и странах Европы в качестве препарата первой линии для лечения пациентов с СД 2 типа рекомендован метформин, что обусловлено его эффективностью и низкой стоимостью [9]. Однако СД — это прогрессирующее заболевание, и со временем большинству пациентов для достижения адекватного гликемического контроля потребуется назначение нескольких препаратов [10]. Возможно использование разных комбинаций сахароснижающих средств, и выбор в значительной степени будет определяться такими факторами, как предпочтения пациента, переносимость, кратность приема и стоимость препаратов [9, 11]. Так, применение ряда сахароснижающих средств сопряжено с риском развития нежелательных явлений, в частности гипогликемии, прибавки веса, дискомфорта со стороны желудочно-кишечного тракта и задержки жидкости, что может ограничить их использование в долгосрочной перспективе [9, 11]. Следует отметить, что применение ряда сахароснижающих препаратов ограничено при снижении функции почек [12]. Кроме того, патофизиологический процесс, лежащий в основе развития сахарного диабета, — нарушение секреции инсулина, и инсулинорезистентность может отличаться у пациентов [13–15]. Понимание особенностей заболевания у конкретного больного поможет выбрать оптимальную схему лечения сахарного диабета.

Одним из современных подходов к лечению сахарного диабета является применение ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), воздействующих через систему инкретинов [16–18]. Механизм действия ингибиторов ДПП-4 дополняет действие других сахароснижающих препаратов, что объясняет их широкое использование в комбинированной терапии [16, 17, 19]. Кроме того, переносимость препаратов этого класса, как правило, хорошая [20]. Они редко приводят к развитию гипогликемии, не влияют на вес и могут способствовать улучшению функции b-клеток поджелудочной железы [16, 17, 19, 21, 22]. Этот обзор посвящен препарату алоглиптину, одному из ингибиторов ДПП-4, его фармакодинамическим и фармакокинетическим свойствам, а также эффективности и безопасности его применения у пациентов с СД 2 типа.

1.1. Алоглиптин
Алоглиптина бензоат является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Впервые он был зарегистрирован в Японии в 2010 г. для лечения взрослых с СД 2 типа, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне диеты и физической нагрузки в качестве монотерапии или в сочетании с препаратом из класса ингибиторов a-глюкозидаз, тиазолидиндионов, препаратов сульфонилмочевины или метформина. Позже, в 2013 г., препарат был зарегистрирован в США в монотерапии при неэффективности диеты и физических нагрузок, а также в Европе для применения в комбинированной терапии у пациентов с неадекватным ответом на терапию другими сахароснижающими препарами, диетой и физическими нагрузками. В США и Европе одобрены к применению две фиксированные комбинации: алоглиптин с метформином и алоглиптин с пиоглитазоном; фиксированная комбинация алоглиптина и пиоглитазона также применяется в Японии.

2. Фармакодинамика и фармакокинетика

2.1. Механизм действия и фармакодинамика

У пациентов с СД 2 типа сахароснижающее действие глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) — инкретина, секретируемого в желудочно-кишечном тракте, снижено [23]. Эндогенный ГПП-1 инактивируется ферментом ДПП-4, и ингибирование ДПП-4 замедляет деградацию эндогенного ГПП-1, тем самым пролонгируя его действие [23]. Алоглиптина бензоат — нековалентный ингибитор ДПП-4, он является мощным, высокоселективным препаратом; его селективность в отношении фермента ДПП-4 более чем в 10 тыс. раз выше, чем к ДПП-2, ДПП-8 и ДПП-9 [24, 25]. В доклинических исследованиях было показано, что алоглиптин за счет подавления активности ДПП-4 повышает и пролонгирует действие ГПП-1. На животных моделях диабета установлено, что алоглиптин дозозависимо ингибирует активность ДПП на 28–82 % и повышает уровень ГПП-1 в плазме в 3,2–6,4 раза после двух дней применения, а также снижает уровень глюкагона на 23–26 % спустя 4 недели [26]. Это приводило к улучшению толерантности к глюкозе, повышению секреции инсулина в первую фазу после пероральной нагрузки глюкозой, снижению уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) и улучшению функции b-клеток [24, 26, 27]. Улучшение гликемического контроля зависело от степени ингибирования ДПП-4 [26]. Кроме того, алоглиптин улучшал толерантность к глюкозе у животных с резистентностью к производным сульфонилмочевины [28].

В исследованиях на животных установлено, что алоглиптин может оказывать антиатерогенное действие. На модели атеросклероза и инсулинорезистентности было показано, что применение алоглиптина приводит к уменьшению воспаления жировой ткани и сосудистой стенки, атеросклероза за счет подавления активации моноцитов и хемотаксиса [29]. Также на модели сахарного диабета было показано, что применение алоглиптина приводит к снижению экспрессии IL-6 и IL-1b в зоне атеросклеротических повреждений [30]. Кроме того, алоглиптин ингибирует экспрессию провоспалительных цитокинов мононуклеарами [30] и ослабляет внеклеточную киназо-опосредованную экспрессию металлопротеиназ-1 и 12, что может оказывать ингибирующее действие на воспаление, модулируемое макрофагами и ремоделирование тканей [31].

2.2. Фармакокинетика и фармакодинамика у человека

После перорального приема алоглиптин быстро всасывается, достигая пиковых концентраций в плазме в среднем через 1–2 часа [25, 32]. Увеличение пиковой концентрации в плазме и площади под кривой «концентрация-время» происходит в диапазоне доз от 25 до 100 мг [25]. Прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность алоглиптина [33]. После всасывания алоглиптин хорошо распределяется в тканях, средний объем распределения составляет 60,9 литра [34].

Алоглиптин медленно выводится; период полувыведения составляет 12–21 час. Препарат выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде [25,32].

Средний клиренс составляет 165–254 мл/мин — это позволяет предположить, что препарат частично выводится за счет активной почечной экскреции [34]. Алоглиптин подвергается незначительному метаболизму с образованием двух метаболитов — M1, являющегося N-деметилированным, и М2, являющегося N-ацетилированным. Эти метаболиты составляют менее 2 и 6% от исходного вещества соответственно [25]. Возраст, расовая принадлежность и пол не оказывают значимого влияния на фармакокинетику препарата [35].

После однократного приема алоглиптина в дозе 25–800 мг у здоровых и применения препарата в течение 2 недель в дозах 25–400 мг/сут у пациентов с СД 2 типа в среднем ингибирование фермента ДПП-4 составляло 93–99 % [25, 32], и при применении любых доз препарата уровень ГПП-1 возрастал в 2–4 раза [35]. Ингибирование ДПП-4 не зависело от возраста, расовой принадлежности или пола пациента [35]. Фармакокинетический профиль алоглиптина и тот факт, что активность фермента ДПП-4 ингибируется более чем на 80 % в течение 24 часов после приема препарата [25, 32], позволяет рекомендовать прием алоглиптина один раз в сутки.

2.3. Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В исследованиях клинически значимых взаимодействий между алоглиптином и другими сахароснижающими препаратами, такими как метформин [33], глибенкламид [36] и пиоглитазон [36], выявлено не было. Также не было выявлено значимого взаимодействия с ингибиторами CYP, такими как флуконазол, кетоконазол и гемфиброзил [37], или другими лекарственными средствами, в том числе с дигоксином [38], циклоспорином [39], норэтиндроном и этинилэстрадиолом [40], аторвастатином [41], варфарином [42] или циметидином [33].

3. Эффективность

Применение алоглиптина как в монотерапии (табл. 1), так и при добавлении к другим сахароснижающим препаратам (табл. 2) приводит к клинически значимому улучшению гликемического контроля у пациентов с СД 2 типа. По данным мета-анализа рандомизированных контролируемых исследований, стандартизованная разность средних (SMD) снижения уровня HbA1c по сравнению с контрольной группой (с применением плацебо или препарата сравнения) составила —0,81 (95 % ДИ —1,11...—0,51) для алоглиптина 12,5 мг и —0,98 (95 % ДИ —1,30... —0,66) для алоглиптина 25 мг, в то время как отличия для глюкозы плазмы натощак (ГПН) составили —0,43 (95 % ДИ —0,6...—0,26) и —0,51 (95 % ДИ —0,68...—0,34) [43].

3.1. Монотерапия

По данным рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований у пациентов с СД 2 типа, не достигших целевых значений гликемии на диете и физических нагрузках и не получавших ранее сахароснижающей терапии, назначение алоглиптина в дозе 6,25–50 мг приводит к значимому снижению уровня HbA1c по сравнению с плацебо через 12 [44] или 26 [45] недель лечения (табл. 1), при этом выраженное снижение уровня HbA1c отмечено уже после 4 недель терапии [45]. При применении алоглиптина в дозе 25 мг разница HbA1c по сравнению с группой плацебо составляла —0,57 и —0,76 % [44, 45]. Алоглиптин также приводит к значимому снижению уровня ГПН по сравнению с плацебо (табл. 1) [44, 45], причем отличия были значимыми уже через неделю после начала лечения [45].

В контролируемых исследованиях с применением препарата сравнения назначение алоглиптина через 12 недель приводило к значимому снижению уровней HbA1c и ГПН по сравнению с терапией воглибозой у пациентов с СД 2 типа, не достигших целевых значений гликемии на диете и физических нагрузках (табл. 1) [44]. Терапия алоглиптином была не менее эффективной по сравнению с глипизидом в отношении снижения HbA1c через год у пациентов пожилого возраста, не достигших целевых значений гликемического контроля на диете и физических нагрузках или монотерапии другими сахароснижающими препаратами (табл. 1) [46]. Наконец, в небольшом исследовании с участием пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом было показано, что алоглиптин в дозе 12–25 мг также эффективно снижает уровень HbA1c, как и ранее доказавшая свою эффективность при СД 2 типа традиционная низкокалорийная японская диета (табл. 1) [47].

3.2. Комбинированная терапия

Пациентам, не достигшим целевых значений гликемии на предшествующей терапии, был добавлен алоглиптин к инсулину [48], метформину [49, 50], производным сульфонил-мочевины [51, 52], пиоглитазону [53, 54] или воглибозе [55]. У этих пациентов улучшение показателей гликемического контроля было более выраженным по сравнению с плацебо (т.е. при продолжении монотерапии) (табл. 2). В целом, с учетом динамики на плацебо, при добавлении алоглиптина в дозе 25 мг снижение уровня HbA1c составило от —0,4 до —1,0 %. В западной популяции пациентов при добавлении алоглиптина в дозе 25 мг уровень HbA1c < 7,0 % достигли 35–49 % больных, а HbA1c < 6,5 % — 17 % (табл. 2). Частота достижения целевых значений HbA1c была значимо выше на фоне терапии алоглиптином по сравнению с плацебо. На рисунке представлены результаты одного из самых крупных 26-недельных исследований, в котором алоглиптин 25 мг был добавлен к терапии метформином [49]. По данным работ, выполненных в Японии, при использовании целевого уровня HbA1c < 6,9 % доля ответивших пациентов на добавление алоглиптина 25 мг составила 9,6–49,5 %, при добавлении алоглиптина 12,5 мг доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c, составила 7,7–50,6 % (на обеих дозировках показатели были значимо выше по сравнению с плацебо). В этих же исследованиях только 10 % пациентов достигли уровня HbA1c < 6,2 % при добавлении алоглиптина (табл. 2).

Помимо плацебо-контролируемых, были проведены исследования по комбинированной терапии с использованием препарата сравнения. В двухлетнем исследовании было показано, что пациентам, не достигшим адекватного гликемического контроля на монотерапии метформином, сахароснижающий эффект при добавлении алоглиптина в дозе 12,5 или 25 мг был не хуже, чем при назначении глипизида. Кроме того, большее число пациентов достигли целевого уровня HbA1c < 7,0 % на фоне терапии алоглиптином 25 мг по сравнению с глипизидом (табл. 2) [56]. У пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии ингибитором a-глюкозидазы три раза в день, добавление алоглиптина к той же или меньшей дозировке ингибитора a-глюкозидазы приводило к значимому снижению уровня HbA1c по сравнению с исходным через 3 месяца (табл. 2) [57]. У пациентов с ожирением, не достигших целевых значений гликемии на фоне инсулинотерапии (с метформином или без него), добавление aлоглиптина без коррекции дозы инсулина привело к значимому по сравнению с добавлением плацебо снижению уровня HbA1c (табл. 2) [48].

В двух проведенных исследованиях оценивали тройную комбинацию пероральных сахароснижающих препаратов. При добавлении одновременно алоглиптина и пиоглитазона к монотерапии метформином через 26 недель было отмечено более выраженное улучшение гликемического контроля по сравнению с присоединением одного из этих препаратов [58]. Кроме того, добавление алоглиптина к комбинации метформина и пиоглитазона сопровождалось более выраженным улучшением гликемии через 52 недели, чем титрование дозы пиоглитазона [59]. Наконец, в исследовании по оценке эффективности комбинированной терапии в качестве стартовой у пациентов, ранее не получавших сахароснижающих препаратов и не достигших адекватного гликемического контроля на диете / физических нагрузках, было показано, что одновременное назначение алоглиптина 25 мг и пиоглитазона приводит к значимому снижению уровней HbA1c и ГПН по сравнению с монотерапией каждым из препаратов (табл. 2) [60].


3.3. Устойчивость эффекта

В исследованиях продолжительностью 1–2 года было показано, что эффективность алоглиптина сохраняется на протяжении длительного времени. В ряде исследований по комбинированной терапии, помимо основного исследования продолжительностью 12–26 недель (см. раздел 3.2), была открытая продленная фаза до года [50, 52, 54, 55, 59]. Достигнутое исходно, на фоне назначения алоглиптина, улучшение гликемического контроля сохранялось; уровни HbA1c и ГПН на протяжении всего исследования были значимо ниже по сравнению с исходными показателями. Динамика уровня HbA1c через год после присоединения алоглиптина 25 мг в среднем составила от —0,58 до —0,89 % [50, 52, 54, 55]. В группе пациентов пожилого возраста было показано, что монотерапия алоглиптином через год лечения не уступает по эффективности глипизиду (см. раздел 3.1) [46]. Кроме того, в исследовании, сравнивающем эффективность алоглиптина и глипизида при добавлении к монотерапии метформином, было отмечено, что сахароснижающее действие алоглиптина сохраняется на протяжении двух лет терапии и не уступает глипизиду (см. раздел 3.2) [56].

3.4. Отдельные группы пациентов
3.4.1. Пациенты пожилого возраста

В обобщенном анализе результатов шести рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований сравнивали показатели, полученные в группах пожилых (средний возраст 70 лет; n = 455) и более молодых пациентов (средний возраст 52 лет; n = 1911) [61]. Продолжительность исследований составляла 26 недель, за исключением одного — длительностью 12 недель, и во всех работах изучали монотерапию алоглиптином или комбинацию алоглиптина с метформином, пиоглитазоном, глибенкламидом или инсулином. Снижение уровней HbA1c и ГПН было сопоставимым в обеих возрастных группах. Динамика HbA1c на фоне терапии алоглиптином 12,5 и 25 мг в среднем составила —0,7 и —0,8 % соответственно в старшей возрастной группе и —0,5 и —0,6 % соответственно в группе более молодого возраста [61]. По результатам исследования, проведенного в группе пациентов 65–90 лет (средний возраст 70 лет) с умеренной гипергликемией, было показано, что монотерапия алоглиптином 25 мг не уступает терапии глипизидом в отношении снижения уровня HbA1c (табл. 1) [46].

3.5. Функция b-клеток поджелудочной железы

По данным клинических исследований, терапия алоглиптином, как правило, приводила к значимому снижению соотношения проинсулина к инсулину и увеличению HOMA-b по сравнению с плацебо [44, 45, 50, 54, 55, 58, 59]. Полученные результаты позволяют предположить, что алоглиптин способствует улучшению функции b-клеток поджелудочной железы. И напротив, алоглиптин не оказывал существенного влияния по сравнению с плацебо на HOMA-R, что свидетельствует об отсутствии влияния на резистентность к инсулину.

3.6. Влияние на липиды

ГПП-1 участвует в метаболизме липидов, поэтому терапия, основанная на инкретинах, может улучшать показатели липидного спектра и снижать постпрандиальный уровень липопротеинов, насыщенных триглицеридами [64–66]. В большинстве исследований [45, 46, 67], но не во всех [44], было отмечено снижение уровня триглицеридов на фоне терапии алоглиптином у пациентов с сахарным диабетом. Так, по данным 16-недельного рандомизированного двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования, монотерапия алоглиптином в дозе 25 мг сопровождалась снижением уровня триглицеридов постпрандиально (возрастающая площадь под кривой «концентрация-время») на —3,5 ммоль/л•ч по сравнению с плацебо (р < 0,001) и уровня аполипопротеина B-48 хиломикронов постпрандиально на —0,6 мг/л•ч (р = 0,028) [67]. Также отмечалось снижение уровня триглицеридов натощак. Комбинация алоглиптина и пиоглитазона не приводила к дальнейшему снижению уровня триглицеридов, однако сопровождалась повышением уровня липопротеинов высокой плотности по сравнению с монотерапией алоглиптином [67]. В исследованиях по комбинированной терапии добавление алоглиптина к терапии метформином, пиоглитазоном, глибенкламидом или воглибозой не приводило к изменению уровня триглицеридов [50, 51, 54, 55, 68].

В целом алоглиптин не оказывает существенного влияния на другие показатели липидного спектра, однако его применение сопровождалось положительной динамикой общего холестерина и липопротеинов низкой плотности по сравнению с воглибозой [44, 55]. Кроме того, в исследовании с участием здоровых добровольцев было показано, что при приеме алоглиптина происходит не только снижение постпрандиального уровня липопротеинов, богатых триглицеридами, но и уменьшение эндотелиальной дисфункции, ассоциированной с постпрандиальной липемией [69].

4. Безопасность и переносимость

4.1. Переносимость

По данным исследований продолжительностью до двух лет, алоглиптин в целом характеризуется хорошим профилем безопасности как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами у пациентов с СД 2 типа [43—45,47—56,58—60], в том числе старшего возраста [46, 61]. Развитие нежелательных явлений не было дозозависимым [44, 70], и большинство побочных эффектов были легкой или умеренной интенсивности [70]. В проведенных плацебо-контролируемых исследованиях частота возникновения нежелательных явлений, а также число пациентов, досрочно выбывших из исследования из-за развития нежелательных явлений, была сопоставима в группе терапии алоглиптином и плацебо [44, 45]. По данным объединенного анализа, включавшего результаты 13 плацебо-контролируемых исследований с препаратом сравнения II и III фазы, частота возникновения нежелательных явлений в ходе лечения была сопоставима между группами как на монотерапии алоглиптином, так и на комбинации препаратов [70]. Частота серьезных нежелательных явлений и число пациентов, досрочно прекративших лечение вследствие развития побочного явления, на фоне терапии алоглиптином была несколько выше по сравнению с группой плацебо, однако ниже, чем в группах с использованием препарата сравнения (табл. 3) [70]. По результатам мета-анализа 10 двойных слепых контролируемых исследований не было выявлено отличий по числу пациентов, досрочно прекративших лечение из-за развития нежелательных явлений, в группах терапии алоглиптином и сравнения (включая плацебо или препараты сравнения) (отношение шансов [ОШ] = 0,83; 95 % ДИ 0,61–1,58 для алоглиптина 12,5 мг; ОШ = 0,98; 95 % ДИ 0,44–1,58 для алоглиптина 25 мг) [43]. В проведенном обобщенном анализе 13 исследований были выделены наиболее распространенные побочные эффекты при применении алоглиптина (возникали у > 5 % пациентов, получавших алоглиптин 25 мг, или чаще, чем на терапии плацебо / препаратом сравнения): головная боль, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей (табл. 4) [70].

По данным мета-анализа 10 исследований не было выявлено значимых отличий между группами, получавшими алоглиптин 12,5 или 25 мг, и контрольной (включая плацебо и препараты сравнения) по частоте возникновения отдельных нежелательных явлений, в том числе гипогликемии, головной боли, назофарингита, инфекций верхних дыхательных путей, поражений кожи / подкожной клетчатки, диареи или других явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, артралгий, периферических отеков, артериальной гипертензии, инфекций/инвазий, инфекций мочевыводящих путей, гриппа и бронхита [43].

4.1.1. Гипогликемии

При применении иДПП-4 стимуляция секреции инсулина происходит глюкозозависимо, поэтому риск гипогликемии на фоне терапии препаратами этого класса минимальный [71]. С учетом механизма действия, риск возникновения гипогликемии на фоне терапии алоглиптином низкий [44, 45, 72], в том числе у пациентов старшего возраста [46, 61]. По данным 12-недельного исследования, монотерапия алоглиптином в дозе 12,5 и 25 мг не сопровождалась возникновением гипогликемий [44] и, по результатам 26-недельного исследования, приводила к возникновению гипогликемий легкой/ средней тяжести только у 1,5–3,0 % больных [45].

В среднем частота гипогликемии в разных исследованиях с применением алоглиптина в монотерапии или комбинации с другими препаратами составляла 3,57 % (СО = 4,76) [72]. Чаще всего гипогликемии развивались при назначении алоглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины [51]. Добавление алоглиптина к инсулинотерапии не сопровождалось повышением риска гипогликемий [48]. В клинических исследованиях на фоне тера- пии алоглиптином тяжелые гипогликемии развивались крайне редко и преимущественно у пациентов, получавших алоглиптин в составе тройной терапии с метформином и пиоглитазоном (3 больных) [58, 59]. Согласно результатам двухлетнего исследования, эпизоды гипогликемии возникали значительно реже на фоне терапии алоглиптином 12,5 или 25 мг по сравнению с глипизидом при добавлении к предшествующей монотерапии метформином (2,5, 1,4 и 23,2 % соответственно) [56].

По данным мета-анализа 10 исследований, существенных отличий по частоте возникновения гипогликемий между группами терапии алоглиптином и контрольной (терапия плацебо или препаратом сравнения) не отмечено: для алоглиптина 12,5 мг ОШ составило 0,87 (95 % ДИ 0,20–3,69), для алоглиптина 25 мг — 0,97 (95 % ДИ 0,23–4,01) [43]. Значимых отличий по частоте гипогликемий между пациентами молодого и пожилого возраста не было [61]. В одном из исследований с участием только пациентов старшего возраста частота гипогликемий, зафиксированных измерениями на глюкометре, на терапии алоглиптином была ниже по сравнению с терапией глипизидом (5,4 по сравнению с 26,0 %) [46].

4.1.2. Масса тела

Терапия алоглиптином в дозе 25 мг как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами не оказывает существенного влияния на вес [43, 45, 48–50, 53, 56, 58, 59], в том числе у пациентов старшего возраста [46, 61]. Динамика массы тела на фоне терапии алоглиптином 25 мг составляла от —0,7 до 1,1 кг [58, 59]. В отдельных работах была отмечена статистически значимая прибавка веса на терапии алоглиптином в отличие от снижения веса в группе сравнения (р < 0,05). Однако динамика абсолютных показателей веса были незначительной: 0,2–0,68 кг [44, 51, 54]. Напротив, в группе пациентов, получавших алоглиптин, произошло некоторое снижение массы тела в отличие от группы, получавшей глипизид, где вес увеличился: динамика составила у пациентов старшего возраста через год наблюдения 0,62 кг в группе алоглиптина 25 мг и 0,60 кг — в группе глипизида (р < 0,001) [46]; и через два года лечения у взрослых —0,89 кг — в группе алоглиптина 25 мг и 0,95 кг — глипизида при добавлении к предшествующей терапии метформином (р < 0,001) [56]. По данным мета-анализа 10 исследований, значимых отличий динамики веса между терапией алоглиптином 25 мг и контрольной группой (с применением плацебо или препарата сравнения) не было [43]. Терапия алоглиптином 12,5 мг сопровождалась некоторой прибавкой веса (SMD по сравнению с контрольной группой 0,20, 95 % ДИ 0,06–0,33), однако исследования были неоднородными [43].

4.2. Кардиоваскулярная безопасность

Кардиоваскулярную безопасность терапии алоглиптином при СД 2 типа оценивали в объединенном анализе 11 клинических исследований II и III фаз [73]. В исследованиях продолжительностью 12–52 недели пациенты были рандомизированы в группу терапии алоглиптином 12,5 или 25 мг (n = 4168; 2023 пациенто-лет) или препаратом сравнения (n = 1860; 966 пациенто-лет). Препаратами сравнения служили метформин, производные сульфонилмочевины, пиоглитазон или инсулин (n = 1169; 793 пациенто-лет) или плацебо (n = 691; 263 пациенто-лет). Первичной конечной точкой была частота крупных сердечно-сосудистых событий (MACE), представляющая комбинацию событий: смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда (ИМ) или нефатального инсульта. По результатам анализа, не было отличий по частоте развития первичной конечной точки между пациентами, получавшими алоглиптин (13 MACE, 2023 пациенто-лет) или препарат сравнения (10 MACE, 966 пациенто-лет): отношение рисков составило 0,635 (односторонний ДИ 97,5 % 0,0–1,406). Также не было значимых отличий между группами по частоте развития некрупных сердечно-сосудистых событий (таких как аритмии, стенокардия, сердечная недостаточность); 10 случаев зарегистрировано в группе алоглиптина и 3 — в группе сравнения (р = 0,263) [73].

Пациенты, включенные в данный анализ, относились к группе умеренного сердечно-сосудистого риска, и частота сердечно-сосудистых событий была достаточно низкой. Для получения дополнительной информации было проведено двойное слепое исследование по оценке влияния алоглиптина по сравнению со стандартной терапией на сердечно-сосудистые исходы (EXAMINE), что позволило оценить кардиоваскулярную безопасность алоглиптина у пациентов с СД 2 типа и очень высоким сердечно-сосудистым риском, недавно перенесших острый коронарный синдром [68]. Пациенты с СД 2 типа, перенесшие острый ИМ или нестабильную стенокардию в течение предшествовавших 15–90 дней, были рандомизированы в группу терапии алоглиптином (n = 2701) или плацебо (n = 2679) в дополнение к имеющейся стандартной сахароснижающей и сердечно-сосудистой терапии. Длительность лечения составила до 40 месяцев (медиана 18 месяцев). Терапия алоглиптином была не хуже по сравнению с плацебо в отношении частоты возникновения крупных сердечно-сосудистых событий. Первичная конечная точка развилась у 305 пациентов в группе терапии алоглиптином (11,3 %) и у 316 пациентов (11,8 %) — в группе плацебо. Отношение рисков 0,96, а верхняя граница одностороннего ДИ составила 1,16, что соответствовало установленной границе < 1,3 для дизайна с не меньшей эффективностью препарата по сравнению с контрольным. Динамика уровня HbA1c по сравнению с исходным составила —0,33 % в группе терапии алоглиптином и +0,03 % — в группе плацебо (р < 0,001) [68]. Дополнительные данные были получены в недавно завершившемся двухлетнем исследовании, в котором к предшествующей терапии метформином пациентам добавляли алоглиптин или метформин [56]. MACE развились у 0,7 % пациентов в группе терапии алоглиптином 12,5 мг, у 0,9 % — алоглиптином 25 мг и у 1,3 % — глипизидом [56]. В целом результаты обобщенного анализа исследований EXAMINE и двухлетнего исследования по сравнению с глипизидом свидетельствуют о кардиоваскулярной безопасности алоглиптина у пациентов с СД 2 типа.

5. Заключение

Алоглиптин является высокоселективным ингибитором ДПП-4. В клинических исследованиях продолжительностью до двух лет применение алоглиптина как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами приводило к существенному улучшению гликемического контроля у пациентов с СД 2 типа, в том числе в пожилом возрасте. Применение алоглиптина сопровождается низким риском гипогликемий и отсутствием прибавки веса. У пациентов из группы очень высокого кардиоваскулярного риска применение алоглиптина не сопряжено с повышением риска сердечно-сосудистых событий.