По последним данным, численность больных СД в мире за последние 10 лет увеличилась более чем в 2 раза и к концу 2017 года превысила 425 млн человек. Согласно прогнозам Международной диабетической федерации, к 2045 году СД будет страдать 629 млн человек 4. Хорошо известно, что доля людей с ожирением среди пациентов с СД 2-го типа велика и, по данным ряда авторов, превышает 85%1, 3.
Патогенез СД 2-го типа достаточно сложный, в его основе лежит инсулинорезистентность в сочетании с дисфункцией β-клеток 1.
Доля пациентов с инсулинорезистентностью среди больных СД 2-го типа достигает 90% 1.
1. Bansilal S., et al. Am. J. Cardiol 2007; 99(4A): 6B-14B. 2. Ramlo-Halsted B.A., et al. Prim. Care. 1999; 26: 771–789. Kahn S.E., et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86:4047–4058. 3. Mercurio V., Carlomagno G., Fazio V., Fazio S. Insulin resistance: Is it time for primary prevention? World J. Cardiol. 2012 Jan. 26; 4(1):1–7. doi: 10.4330/wjc.v4.i1.1. PMID: 22279598; PMCID: PMC3262393. 4. Сахарный диабет. 2019: 22 (S1). DOI: 10.14341/DM291S1.
Механизм действия пиоглитазона
Пиоглитазон относится к группе тиазолидиндионов (глитазонов). Пиоглитазон – синтетический лиганд PPARy-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом. Активация PPARy при воздействии тиазолидиндионов приводит к снижению уровня глюкозы за счёт увеличения чувствительности к инсулину и модуляции транскрипции генов, регулирующих углеводный и липидный обмен. Активация PPARy-рецепторов в адипоцитах снижает уровень воспалительных цитокинов и свободных жирных кислот, а также повышает уровень адипонектина, что вносит свой вклад в улучшение чувствительности к инсулину. Кроме того, пиоглитазон увеличивает экспрессию и транслокацию глюкозного транспортёра, что усиливает утилизацию глюкозы мышечной и жировой тканью. Тиазолидиндионы являются единственным классом глюкозоснижающих препаратов, которые в первую очередь влияют на резистентность к инсулину, свойственную для СД2 1.
Таким образом, пиоглитазон, являясь сенситайзером к инсулину, обеспечивает повышение чувствительности к инсулину мышечной, жировой ткани и печени.
1. Hurren K.M., Dunham M.W. Are thiazolidinediones a preferred drug treatment for type 2 diabetes? Expert Opin. Pharmacother. 2021 Feb.; 22 (2): 131–133.
Механизм действия алоглиптина
Алоглиптин относится к классу ингибиторов дипетидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4). Ингибиторы ДПП-4 подавляют активность фермента ДПП-4, тем самым сохраняя активность эндогенных инкретинов (ГПП-1 и ГИП). Сохранение концентрации инкретинов, в частности ГПП-1, обеспечивает глюкозозависимое повышение секреции инсулина и снижение глюкагона, увеличение чувствительности β-клеток к глюкозе 1.
Препараты этого класса характеризуются эффективным контролем гликемии, высоким уровнем безопасности, низким риском развития гипогликемий, отсутствием влияния на массу тела и потенциальным протективным эффектом в отношении β-клеток 1.
1. Ahrén B., Foley J.E. Improved glucose regulation in type 2 diabetic patients with DPP-4 inhibitors: focus on alpha and beta cell function and lipid metabolism. Diabetologia. 2016 May; 59 (5): 907–17.
Результаты клинических исследований комбинации алоглиптина и пиоглитазона
Эффективность и безопасность комбинации алоглиптина и пиоглитазона изучали в ряде рандомизированных клинических исследований.
В исследовании, проведённом Rosenstock S. с соавт., комбинацию алоглиптина и пиоглитазона назначали пациентам с СД 2-го типа, ранее не получавшим сахароснижающую терапию. В исследование было включено 655 пациентов с СД-го 2 типа с уровнем HbA1c от 7,5% до 11%. Пациенты получали монотерапию алоглиптином 25 мг; монотерапию пиоглитазоном 30 мг и их комбинацию.
Значительное улучшение гликемического контроля на терапии препаратом Инкресинк® (Алоглиптин + Пиоглитазон) *
Пациенты чаще достигают целевых значений гликемии на терапии препараторм Инкресинк® (Алоглиптин + Пиоглитазон) 1
При более высоком исходном HbA1c его снижение было более выраженным. У пациентов с HbA1c исходно более 8,5%, на комбинации алоглиптина и пиоглитазона снижение в среднем составило 2,1%.
Таким образом, комбинация алоглиптина и пиоглитазона у пациентов, ранее не получавших сахароснижающую терапию, обеспечивала улучшение гликемического контроля.
В исследование DeFronzo R.A. с соавт. было включено 1554 пациента с СД 2-го типа на монотерапии метформином.Длительность исследования составила 26 недель. Исходный уровень HbA1c – от 7,5% до 10%. Пациенты былиразделены на 12 групп: к терапии метформином добавлены плацебо, алоглиптин 12,5 или 25 мг, пиоглитазон 15,30 или 45 мг, комбинация алоглиптина 12,5 мг с разными дозами пиоглитазона (15, 30, 45 мг), алоглиптин 25 мгс разными дозами пиоглитазона (15, 30, 45 мг)1.DeFronzo R.A., et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012 May; 97 (5): 1615–22. Doi: 10.1210/jc.2011-2243.
Дополнительное снижение HbA1c у пациентов c неадекватным гликемическим контролем* при назначении препарата ИНКРЕСИНК® (алоглиптин + пиоглитазон) 1
Динамика глюкозы плазмы натощак также была более выраженной при добавлении комбинации алоглиптина и пиоглитазона в сравнении с монотерапией пиоглитазоном и алоглиптином (p < 0,001) 2
Таким образом, результаты основных исследований свидетельствуют о том, что комбинация алоглиптина и пиоглитазона обеспечивает более эффективное улучшение показателей гликемического контроля в сравнении с любым из компонентов в отдельности 2.
* Пациенты с СД2 на метформине с неадекватным гликемическим контролем.
1. DeFronzo R.A., et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012 May; 97 (5): 1615–22. doi: 10.1210/jc.2011-2243.
2. DeFronzo R.A., Burant C.F., Fleck P., Wilson C., Mekki Q., Pratley R.E.. Efficacy and tolerability of the DPP-4 inhibitor alogliptin combined with pioglitazone, in metformin-treated patients with type 2 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012 May; 97 (5):1 615–22. doi: 10.1210/jc.2011-2243. Epub. 2012 Mar. 14. PMID: 22419732.
Краткая информация для специалистов
Номер регистрационного удостоверения:
ЛП-№(000188)-(РГ-RU).
Торговое название препарата:
Инкресинк®.
Международное непатентованное наименование:
пиоглитазон и алоглиптин.
Фармакотерапевтическая группа:
комбинации гипогликемических препаратов для приёма внутрь.
Код АТХ:
A10BD09.
Показания к применению:
Препарат Инкресинк показан для применения у взрослых от 18 лет во второй и третьей линии терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2):
- в качестве дополнения к диете и упражнениям для улучшения контроля гликемии у взрослых пациентов (особенно у пациентов с избыточной массой тела), у которых монотерапия пиоглитазоном не привела к надлежащему контролю гликемии и которые не могут получать метформин в связи с наличием противопоказаний или непереносимости.
- в комбинации с метформином (т.е. тройная комбинированная терапия) в качестве дополнения к диете и упражнениям для улучшения контроля гликемии у взрослых пациентов (особенно у пациентов с избыточной массой тела), у которых не достигнут надлежащий контроль гликемии при применении максимальной переносимой дозы метформина и пиоглитазона. Кроме того, препарат Инкресинк может применяться как замена таблеток алоглиптина и пиоглитазона, принимаемых отдельно, у тех взрослых пациентов (18 лет и старше) с СД2, которые ранее получали данную комбинацию.
Противопоказания:
Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому вспомогательному веществу, указанному в разделе 6.1 или серьёзные реакции гиперчувствительности к любому ингибитору дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) в анамнезе, в том числе анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отёк. Хроническая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе (функциональный класс I–IV по функциональной классификации хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Печёночная недостаточность. Диабетический кетоацидоз. Рак мочевого пузыря или рак мочевого пузыря в анамнезе. Макрогематурия неясной этиологии.
Фертильность, беременность и лактация:
Нет данных о применении препарата Инкресинк® у беременных женщин. Применение препарата Инкресинк® во время беременности противопоказано.
Режим дозирования и способ применения:
Для различных режимов дозирования препарат Инкресинк® доступен в виде таблеток, покрытых плёночной оболочкой, с дозировкой 25 мг + 15 мг, 25 мг + 30 мг. Взрослые (18 лет и старше). Доза препарата Инкресинк® должна подбираться индивидуально на основании проводимого режима лечения пациента. Для пациентов, заменяющих отдельные таблетки алоглиптина и пиоглитазона, следует выбрать препарат с суточными дозировками алоглиптина и пиоглитазона, соответствующими уже принимаемым. Максимальная рекомендуемая суточная доза, равная 25 мг алоглиптина и 45 мг пиоглитазона, не должна превышаться. Для пациентов с непереносимостью метформина или при наличии противопоказаний к приёму метформина, при недостаточном контроле на фоне монотерапии пиоглитазоном, рекомендуемая доза препарата Инкресинк® составляет: одна таблетка 25 мг + 15 мг или 25 мг + 30 мг один раз в сутки. У пациентов с недостаточным контролем на фоне двойной терапии пиоглитазоном и максимальной переносимой дозой метформина доза метформина остаётся прежней, при этом одновременно назначается препарат Инкресинк®.
Рекомендуемая доза составляет:
одна таблетка 25 мг + 15 мг или 25 мг + 30 мг один раз в сутки. Следует соблюдать осторожность при назначении алоглиптина в комбинации с метформином и тиазолидиндионом, так как при данной трёхкомпонентной терапии наблюдается повышенный риск гипогликемии. В случае гипогликемии следует рассмотреть возможность уменьшения дозы тиазолидиндиона или метформина.
Особые указания и меры предосторожности при применении:
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести (КК ≥50 мл/мин) не требуется коррекции дозы препарата Инкресинк. Препарат Инкресинк® в дозировках 25 мг + 15 мг или 25 мг + 30 мг не рекомендуется пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести, с тяжёлым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, поскольку данным пациентам показана меньшая дозировка алоглиптина, чем представленная в фиксированной комбинации препарата Инкресинк. Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) до начала и периодически в течение лечения препаратом Инкресинк®). Увеличение массы тела. В клинических исследованиях с применением пиоглитазона отмечено дозозависимое увеличение массы тела, что может быть связано с накоплением жировых масс и, в некоторых случаях, с задержкой жидкости. В некоторых случаях увеличение массы тела может быть симптомом сердечной недостаточности, поэтому массу тела следует тщательно контролировать. Пациентам с сахарным диабетом следует контролировать режим питания. Пациентов следует предупредить о необходимости строгого соблюдения низкокалорийной диеты.
Нежелательные реакции:
Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось во время лечения Инкресинком, являются: инфекции верхних дыхательных путей (синусит или назофарингит), гипогликемия, головная боль, боль в животе, диспепсия, тошнота, зуд, миалгия, периферический отёк, увеличение массы тела. Перечень всех побочных эффектов представлен в инструкции по применению. Отёки. Об отёке сообщалось у 6–9% пациентов, принимавших пиоглитазон в течение одного года в ходе контролируемых клинических исследований. Частота возникновения отёка в группах, получавших препарат сравнения (сульфонилмочевина, метформин), составила 2–5%. В отчётах описывались случаи от лёгкого до умеренного отёка, как правило, не требовавшие прекращения лечения.
Увеличение массы тела. В ходе исследований с контролем по активному препарату сравнения средняя прибавка веса при применении пиоглитазона в качестве монотерапии составила 2–3 кг на протяжении одного года. Эти показатели схожи с данными, полученными при анализе группы, получавшей активный препарат сравнения сульфонилмочевины. В ходе исследований комбинированной терапии при применении пиоглитазона в качестве дополнения к метформину отмечалась средняя прибавка веса 1,5 кг на протяжении одного года, а при применении в качестве дополнения к препарату сульфонилмочевины этот показатель составил 2,8 кг.
Гипогликемия. В исследовании монотерапии частота распространённости гипогликемии составила 1,5% среди пациентов, получавших алоглиптин, по сравнению с 1,6% в группе плацебо. Использование алоглиптина в качестве дополнительной терапии к глибенкламиду или инсулину не повышало частоту распространённости гипогликемии по сравнению с плацебо. В исследовании монотерапии, сравнивавшем алоглиптин и производное сульфонилмочевины у пожилых пациентов, частота распространённости гипогликемии составила 5,4% для алоглиптина по сравнению с 26% для глипизида. В клинических исследованиях пиоглитазона нежелательные реакции в виде гипогликемии были зарегистрированы на основании клинической оценки исследователей и не требовали подтверждения с помощью определения уровня глюкозы в периферической крови.
Более полную информацию смотрите в инструкции по медицинскому применению препарата.