Резюме

Формирование нестабильных атеросклеротических бляшек, характерных для СД 2 типа, ведет к повышенному риску развития ОКС. Выбор сахароснижающих препаратов, «старых» (инсулинотерапия, сульфомочевина и метформин) и «новых» (с инкретиновым механизмом), с целью снижения дальнейшего сердечно-сосудистого риска дискутируется на основании результатов рандомизированных клинических исследований. Проблема усложняется возможным дебютом СД либо развитием стрессовой гипергликемии при ОКС, составляя вместе с СД 2 типа суть синдрома диcгликемии. Обсуждаются диагностические и целевые параметры углеводного обмена (гликемия натощак и постпрандиальная, вариабельность гликемии, гликированный гемоглобин).

Острый коронарный синдром (ОКС) у больных СД 2 типа встречается в 2–3 раза чаще [1] и имеет более негативный прогноз по сравнению с пациентами без нарушений углеводного обмена (НУО). Летальность при ОКС на фоне СД 2 типа выше на 10–15 %, исход ОКС в острый ИМ с подъемом сегмента ST чаще на 10–15 % [2]. Однако гипергликемия при ОКС может дебютировать, отражая как впервые возникшие НУО [3, 4], так и стрессовую или транзиторную гипергликемию [5]. Вместе с известным СД 2 типа это составляет синдром дисгликемии. Проблема ее контроля – целевые уровни, выбор сахароснижающих препаратов дискутируется на основе результатов рандомизированных клинических исследований (РКИ).

Оценку впервые выявленной гипергликемии на фоне ОКС стандартизируют совместные рекомендации European Society of Cardiologists (ESC) и European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2013 г.

Скрининг на потенциальный СД 2 типа среди кардиологических пациентов начинают с определения гликированного гемоглобина (НbА1C) и глюкозы плазмы натощак (ГПН); если НbА1C и ГПН неубедительны, проводится оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ), (доказательность: класс I, уровень А) [6].

Установлена связь между уровнем гликемии при поступлении больного в палату интенсивной терапии (наиболее сильная при уровнях >10 ммоль / л) с ухудшением прогноза ОКС в течение года вне зависимости от наличия ранее диагностированного СД [7, 8]. Анализируется влияние различных показателей глюкозы крови: анамнестических в прединфарктом периоде, при поступлении, ГПН и постпрандиальной (ППГ) на вторые сутки госпитализации, а также их комбинаций на риск сердечно-сосудистой смерти [4, 9]. При этом подчеркивается значимость именно ГПН и ППГ в прогнозе ОКС.

Однако остается открытым принципиальный вопрос: связана ли гипергликемия с тяжестью заболевания или она является независимым ФР, который способствует заболеваемости и смертности? [10]. Авторы указывают, что в последнем случае «плотный» контроль глюкозы крови может улучшать прогноз. И наоборот, если гипергликемия не является ФР, то риски, связанные с контролем сахара, могут перевесить преимущества. При этом проблемой являются подходы к коррекции гипергликемии как непосредственно при ОКС, а также в последующий ближайший и отдаленный периоды.

Прежде всего обсуждается инсулинотерапия в сравнении с пероральными сахароснижающими препаратами (ПСП) при ОКС. В многоцентровом исследовании DIGAMI-1 (Diabetes, Insulin, Glucose infusion in Acute Myocardial Infarction) было показано, что инфузия инсулин-глюкозной смеси (ИГС) вместе с последующими частыми подкожными инъекциями инсулина улучшает выживаемость больных СД 2 типа в течение первого года после острого ИМ [11]. Однако при детальном анализе результатов DIGAMI-1 оказалось, что в РКИ были включены пациенты с впервые выявленной гипергликемией при нормальном уровне HbA1C , а это ставило под сомнение постановку диагноза СД. Вероятно, это были больные с транзиторной гипергликемией на фоне обширного ИМ с выраженными нарушениями периферической гемодинамики.

В исследование DIGAMI-2, направленное на уточнение роли инсулинотерапии в прогнозе острого ИМ, включались пациенты с СД 2 типа в анамнезе либо впервые диагностированным при уровнях ГПН ≥11 ммоль / л [12]. Сравнивались три стратегии сахароснижающей терапии: в группах 1 и 2 в течение 24 часов внутривенно вводили ИГС со снижением и удержанием ГПН до 7–10 ммоль. Далее в группе 1 в течение 3 месяцев проводилась базис-болюсная инсулинотерапия (целевые уровни гликемии 5–7 ммоль / л – натощак и после еды не более 10 ммоль / л). В группе 2 после прекращения введения ИГС лечащий врач определял тактику контроля в широких пределах без специальных целевых уровней гликемии. В группе 3 сахароснижающая терапия строилась на представлениях лечащих врачей без обязательного введения инсулина в первые сутки острого ИМ. В результате в группе 3 инфузии ИГС провели у 14 % больных, а в группах 1 и 2 – в 94 % случаев в каждой.

Поскольку в сравниваемых группах пациентов показатели клинического состояния, углеводного обмена и сердечно-сосудистая терапия были практически идентичными, различия результатов в показателях кардиологического прогноза могли быть обусловлены только различной тактикой сахароснижающей терапии в остром периоде ИМ. В итоге DIGAMI-2 не показало улучшения выживаемости больных СД 2 типа по сравнению с традиционным лечением при достижении аналогичных уровней ГПН и не подтвердило снижения числа повторных ИМ и нарушений мозгового кровообращения.

При этом DIGAMI-2 доказало значимость ГПН в остром периоде ИМ, как независимого предиктора отсроченной смертности у больных СД. Однако при хорошем контроле показателей углеводного обмена прогноз ИМ у больных СД 2 типа может быть улучшен до уровня прогноза больных без НУО. Эти факты обосновали важность тщательного контроля гликемии при лечении острого ИМ. Однако остается нерешенной проблема целевых уровнях гликемии.

Исследование NICE-SUGAR показало повышение смертности на интенсивной сахароснижающей терапии у критически больных пациентов; при целевых уровнях ГПН около 180 мг / дл (9,90 ммоль / л) смертность была ниже в сравнении с уровнями глюкозы 81–108 мг / дл (4,46–5,94 ммоль / л) [13]. В то же время существует U-образная зависимость между смертностью при ИМ и ГПН [14]. Отметим, что здесь проблема гликемии рассматривается в широком спектре, включая стрессовую гипергликемию и ятрогенную гипогликемию.

Исследования HI-5, CREATE-ECLA и GLUCONTROL в попытке определить эффективные и безопасные целевые уровни гликемии при ОКС оставили этот вопрос открытым, уточнив высокий риск гипогликемий при целевом диапазоне 4,4–6,1 ммоль / л и указав на относительно безопасный в этом плане интервал 7,8–10 ммоль / л [15].

До тех пор пока не будут получены убедительные доказательные данные по этому поводу, AHA (American Heart Association) рекомендует считать целевыми уровнями содержание глюкозы плазмы крови от 90 до 140 мг / дл (5,0–7,8 ммоль / л) при условии, что достижение таковых значений не чревато развитием гипогликемии (уровень доказательности С) [16]. Рекомендации ADA (American Diabetic Association) по целевому диапазону гликемии 7,8–10 ммоль / л имеют бо.льший уровень доказательности (А) [17]. Предлагается дифференцированный подход: при выраженном повышении глюкозы нормогликемия может быть достигнута с помощью инфузии инсулина, а при умеренном повышении – с помощью ПСП [18]. ESC и EASD указывают, что жесткий контроль гликемии с помощью инсулинотерапии показан преимущественно пациентам, находящимся в критическом состоянии и подлежащим кардиоваскулярному хирургическому вмешательству [6].

Однако, по данным Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry (SCAAR, 2015), содержащим анализ результатов проспективного наблюдения 58891 пациента после первой реваскуляризации (ЧТКА) по поводу ОКС за 2006–2010 гг., последняя рекомендация вызывает серьёзные сомнения [19]. По данным SCAAR, скорректированный риск для комбинированных сердечно-сосуди стых событий (ССС) был выше у пациентов с СД 2 типа на инсулинотерапии (1,63: 1,55–1,72), на ПСП (1,23:1,15–1,31), и только на диете (1,21:1,12–1,29) по сравнению с пациентами без диабета. У пациентов, получавших инсулин, в ближайшие 5 лет выявлен повышенный риск рестеноза (1,54: 1,39–1,71) и тромбоза стента (1,56:1,25–1,96). Важно, что проводимая сахароснижающая терапия до ЧТКА и после была одинаковой.

Побочное действие сахароснижающих препаратов и их комбинаций, в основном за счет риска гипогликемических реакций, может влиять на развитие поздних сосудистых осложнений и повышать смертность больных СД 2 типа [20, 21]. Именно гипогликемии являются основным побочным действием инсулина и препаратов сульфонил-мочевины, по поводу которых ведется активная дискуссия относительно их кардиобезопасности [22]. Эта проблема обусловлена особенностью связывания сульфонилмочевины с различными рецепторами SUR (компонентами К+-АТФ-каналов), расположенных в том числе в миокарде.

Внимание привлекает препарат сульфонилмочевины глимепирид с учетом его плейотропных эффектов: антиатерогенных, способности влиять на дисфункцию эндотелия и коагуляционный статус. Особенно важно отсутствие у глимепирида угнетения ишемического прекондиционирования (бoльшая селективность в отношении сарколеммальных, чем митохондриальных К+-АТФ-каналов кардиомиоцитов) [23], поскольку в эксперименте показано, что острая гипергликемия при ИМ устраняет этот защитный эффект [24]. Также при терапии глимепиридом отмечен низкий риск гипогликемий, обусловленный деликатной секрецией инсулина и способностью корригировать инсулинорезистентность [23], значимо влияющей на прогноз ОКС [4]. Отметим, что отдельные РКИ по конкретным препаратам сульфонилмочевины не проводились, однако они входили в традиционную терапию в DIGAMI-2 вместе с метформином [12]. Метформин, не показанный в современных инструкциях к применению при ОКС, в исследовании DIGAMI-2 при госпитализации принимали около 25 % пациентов; при выписке из стационара в группах 1–3 соответственно 5,8; 24,9 и 22,1 %.

В современных алгоритмах антигипергликемизирующей терапии метформин занимает лидирующие позиции [25]. Важно, что UKPDS только для подгруппы метформина у больных СД 2 типа с ожирением показало снижение риска острого ИМ на 39 % по сравнению c пациентами на диетотерапии; риск всех ССС снижался на 30 % [26]. Также у пациентов с СД 2 типа, принимавших метформин, риск повторного ИМ снижался в 4 раза [27]. Кроме того, у этих пациентов фибринолиз при ОКС оказался более эффективным за счет образования более тонких нитей фибрина [28]. Среди других эффектов метформина – улучшение функции эндотелия, влияние на гемостаз, окислительный стресс, гликозилирование белков и другие клеточные процессы, лежащие в основе прогрессирования атеросклероза [27].

Были сделаны пилотные попытки обосновать целесообразность применения метформина при ОКС. Целью РКИ, включившего 380 пациентов с острым ИМ с подъемом ST без СД, подвергнутых ЧТКА (GIPS-III), было оценить динамику ФВ ЛЖ и уровней мозгового натрийуретического пептида после 4 месячного приема 500 мг дважды в день метформина / плацебо [29]. Полученные результаты в обеих группах были сравнимы, что делает сомнительной целисообразность использования метформина у данной группы пациентов с целью улучшения сократительной функции ЛЖ. В то же время определенный интерес представляет стабильность уровней мозгового натрийуретического пептида и отсутствие лактацидоза.

Ключевой проблемой в терапии СД является выбор параметров гликемии для мониторинга. Около 20 лет продолжалась дискуссия о необходимости определения постпрандиальной гликемии (ППГ), не ограничиваясь уровнями ГПН. Доказана значимая связь ППГ с кардиоваскулярной заболеваемостью и смертностью независимо от ГПН [30]. International Prandial Glucose Regulation Study Group представила данные о линейной зависимости между риском ССС и двухчасовой ОГТТ-гликемией; при этом коррекция ППГ может уменьшить частоту новых ССС [31].

С появлением технологии непрерывного мониторирования глюкозы (CGM) введен термин «вариабельность гликемии». Ее рассматривают как показатель качества гликемического контроля (оценка диапазона повышения ППГ) и риска осложнений [32]; имеются данные о связи вариабельности гликемии с исходом кардиоваскулярных заболеваний у пациентов с СД. Для оценки вариабельности гликемии при использовании CGM наиболее часто используется показатель MAGE – «средняя амплитуда колебаний гликемии (mean amplitude of glycemic excursions).

Показано, что уровень MAGE >3,94 ммоль / л у пожилых пациентов при дебюте острого ИМ на фоне дисгликемии является более мощным по сравнению с НbA1C (<6,5 % и ≥6,5 %) предиктором риска (р=0,004) неблагоприятных ССС в течение первого года [33]. У пациентов с ОКС и СД 2 типа выявлено, что, помимо анамнестической ГПН и ППГ, а также частоты предшествующих гипогликемий, повышение интергликемического размаха более 4,0 ммоль / л накануне дебюта ИМ с подъемом ST частота его осложнений в госпитальном периоде составляет до 100 % (р=0,03) [4]. Исследования последних лет углубили понимание связи вариабельности гликемии с прогнозом ОКС. В проспективном исследовании у пациентов с первым эпизодом ОКС (n=46) без известного СД выполняли оптическую когерентную томографию и CGM [34] с целью оценить связь между вариабельностью гликемии и уязвимостью коронарных бляшек в ОКС неассоциированных сосудах. Высокий MAGE, измеренный в ранние сроки после первого эпизода ОКС, коррелировал с наименьшей толщиной фиброзной капсулы в ОКС неассоциированных сосудах. При этом MAGE не зависел от коронарных ФР, индекса HOMA и HbA1C. Представленные данные особенно важны для понимания особенностей течения ОКС у пациентов с дисгликемией, поскольку именно состав и уязвимость бляшки, а не ее объем и величина стеноза обусловливают исходы ОКС. Также выявлено, что вариабельность гликемии предсказывает быстрое прогрессирование ОКС неассоциированных повреждений у пациентов с ОКС [35].

Прогностическая роль вариабельности гликемии в прогнозе ОКС привлекает внимание к новой группе сахароснижающих препаратов с инкретиновым механизмом действия, в том числе при ургентных ситуациях у больных СД 2 типа. В мета-анализе результатов терапии этими препаратами (аналоги ГПП-1 и глиптины или иДПП-4) показан крайне низкий риск гипогликемий, сравнимый с плацебо [36]. Этот класс–эффект обусловлен их глюкозозависимым действием как на секрецию инсулина, так и глюкагона. Даже у пожилых пациентов с СД 2 типа риск гипогликемий при лечении глиптинами не возрастает [37].

Механизм действия инкретиновых препаратов (снижение риска гипогликемий и вариабельности гликемии), плейотропные эффекты и результаты мета-анализов по оценке частоты ССС, демонстрировавшие снижение их числа в сравнении группами плацебо или других активных препаратов [36, 38], позволяли предполагать наличие кардиобезопасности и ожидать ее подтверждения в РКИ.

В отношении ОКС у пациентов с впервые диагностированными НУО (с помощью ОГТТ на 4–23-й день, медиана – 6-й день) проводилось пилотное пилотное 12-недельное РКИ BEGAMI (n=71). Его целью была оценка возможности ситаглиптина, назначенного вскоре после ОКС, в коррекции дисгликемии и улучшении функции бета-клеток. Показано значимое улучшение глюкозного метаболизма у большинства пациентов при хорошей переносимости ситаглиптина [39].

Обнадеживающе выглядели перспективы его применения в сочетании с мобилизацией стволовых клеток под влиянием грануло-цитколониестимулирующего фактора у больных «с удачно реваскуляризированным ИМ». Однако в 12‑месячном исследовании SITAGRAMI положительных результатов на сократительную функцию сердца и частоту клинических исходов не было показано [40].

Характеристика закончившихся четырех РКИ по анализу кардиобезопасности при длительном лечении инкретиновыми препаратами + стандартная терапия или плацебо + стандартная терапия представлена в таблице 1. Оценивались первичные конечные точки: сердечно-сосудистая смерть, нефатальные ИМ / инсульт (Examine и Savor); а также госпитализация из‑за нестабильной стенокардии [41–45].

Результаты свидетельствуют в целом о кардиобезопасности инкретиновых препаратов в отношении этих точек (табл. 2), оставляя дискуссионным вопрос о частоте госпитализации по поводу СН при отсутствии ее влияния на сердечно-сосудистую смертность в исследовании SAVOR. Исследование TECOS в этом плане показало полную нейтральность [46].

Среди двух РКИ, изучавших когорты больных СД 2 типа, перенесших ОКС, EXAMINE проводилось у пациентов с самым высоким риском ССС (табл. 1) и продемонстрировало кардиологическую безопасность алоглиптина [47]. Алоглиптин не повышал ни ССЗ или смертность и не ухудшал уже существующую СН, в том числе у больных с недавним ОКС [46]. Помимо кардиобезопасности алоглиптина у пациентов после перенесенного ОКС, в EXAMINE особый интерес представляют результаты субанализа в отдельных группах пациентов с СД 2 типа. Так, риск сердечно-сосудистой смерти был ниже в следующих группах: у женщин (ОР=0,60, 95 % ДИ 0,40–0,91); пациентов с СКФ >60 мл / мин (ОР 0,67, 95 % ДИ 0,46–0,98) и пациентов с длительностью СД 2 типа <5 лет (ОР=0,61, 95 % ДИ 0,37–1,00) [48].

Эти группы пациентов представляются особенно важными с учетом смещения апогея заболеваемости диабетом на более молодой возраст (40–59 лет), по данным Международной федерации диабета. На китайской популяции (n=222 773) показан повышенный риск ССС при раннем дебюте диабета [49]. Подчеркивается, что современный фенотип СД 2 типа изменился и характеризуется большим числом пациентов моложе 40 лет; основной проблемой при этом является развитие осложнений на раннем этапе жизни [50]. На основании анализа данных Swedish Registry for Cause-Specific Mortality (1998–2011 гг, n=435 369) показан более высокий риск смерти от ССС в подгруппе <55 лет с худшим гликемическим контролем; этот риск значимо повышается также при снижении СКФ ≤60 мл / мин [51].

Показаны гендерные различия сердечно-сосудистого риска в зависимости от НУО: у женщин диабет является более мощным ФР смерти, чем наличие ССС в анамнезе [52]. Аргументирована важность разработки индивидуальных стратегий лечения для снижения сердечно-сосудистого риска и смертности по половому признаку [53]. При продолжающемся увеличении ССС и смертности у женщин в отличие от мужчин за предшествующие 20 лет в РКИ преобладает число включенных мужчин при отсутствии гендерспецифичного анализа [54].

Авторы, подчеркивая большую выраженность процессов воспаления, инсулинорезистентности и дисфункции эндотелия у женщин, определяют необходимость уточнения оптимальных целевых метаболических и гемодинамических показателей, а также медикаментов для их коррекции с учетом пола. Результаты субанализа в подгруппе женщин в EXAMINE являются первой доказательной попыткой в этом направлении.

Таким образом, оценивая проблему применения сахароснижающих препаратов при ОКС, можно выделить несколько принципиальных положений. При синдроме дисгликемии необходимо оценить вариант НУО с помощью определения не только ГПН, но и ППГ в комплексе с HbA1C. При наличии СД 2 типа важно оценить вариабельность гликемии (анамнестически, по данным самоконтроля, при возможности провести CGM) и риск гипогликемических состояний проводимой ранее сахароснижающей терапии.

При выраженной гипергликемии (более 10 ммоль / л) целесообразна интенсивная внутривенная инсулино-терапия с участием эндокринолога. Оптимально применение усовершенствованного протокола DIGAMI-2 с динамическим ежечасным контролем гликемии и под- держанием целевых уровней, что улучшает функциональное состояние миокарда и влияет на его способность к репарации [15].

При впервые выявленной гипергликемии на фоне ОКС рационально использование ситаглиптина в ранний период госпитализации на основании результатов исследования BEGAMI [39]. При известном СД 2 типа после перенесенного ОКС в постгоспитальном периоде оправдано подкожное применение ликсисенатида (ELIXA) или пероральное – алоглиптина (EXAMINE).

Эти препараты с инкретиновым механизмом действия укладываются в современные стратегии лечения с целью оптимизации снижения уровня HbA1С при минимальной риске гипогликемий и повышения массы тела. При этом важно помнить, что последующий сердечно-сосудистый риск примерно пропорционален базовым рискам [1]. В эту концепцию полностью укладываются результаты терапии алоглиптином, особенно существенные в отдельных подгруппах пациентов (женщины, пациенты с длительностью СД 2 типа <5 лет и СКФ >60 мл / мин) с учетом важности влияния на прогноз.

Руяткина Л. А. (1), Руяткин Д. С. (1), Овсянникова А. К.
1 – ГБОУ ВПО «НГМУ» МЗ РФ, 630091, Новосибирск, Красный пр-кт, д. 52
2 – ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН, 630089, Россия, Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, д. 175 / 1

DOI: 10.18087 / rhj.2016.4.2213 УДК 616.132.2:616.379–008.64
Ключевые слова: ОКС, инфаркт миокарда, сахарный диабет 2 типа, дисгликемия, сахароснижающая терапия
Ссылка для цитирования: Руяткина Л. А., Руяткин Д. С., Овсянникова А. К. К вопросу о контроле углеводного обмена при остром коронарном синдроме с диcгликемией. Сердце: журнал для практикующих врачей. 2016;15 (4):265–271

  1. Ferrannini E, DeFronzo RA. Impact of glucose-lowering drugs on cardiovascular disease in type 2 diabetes. Eur Heart J. 2015 Sep 7;36 (34):2288–96.
  2. Эрлих А. Д., Грацианский Н. А. Острый коронарный синдром у больных сахарным диабетом. Данные регистра РЕКОРД. Кардиология. 2011;51 (11):16–21 [E`rlix A. D., Graczianskij N. A. Ostry`j koronarny`j sindrom u bol`ny`x saxarny`m diabetom. Danny`e registra REKORD. Kardiologiya. 2011;51 (11):16–21].
  3. Каретникова В. Н., Барбараш О. Л., Квиткова Л. В., Груздева О. В., Еленская Т. С., Благовещенская О. П. и др. Раннее выявление нарушений углеводного метаболизма – важный маркер отдаленного прогноза при инфаркте миокарда. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2010;2:35–7 [Karetnikova V. N., Barbarash O. L., Kvitkova L. V., Gruzdeva O. V., Elenskaya T. S., Blagoveshhenskaya O. P. i dr. Rannee vy`yavlenie narushenij uglevodnogo metabolizma – vazhny`j marker otdalennogo prognoza pri infarkte miokarda. Patologiya krovoobrashheniya i kardioxirurgiya. 2010;2:35–7].
  4. Квиткова Л. В., Еленская Т. С., Благовещенская О. П., Зинчук С. Ф., Зинчук В. Г., Барбараш О. Л. Влияние инсулинорезистентности и нарушений углеводного обмена на течение острого периода инфаркта миокарда. Проблемы эндокринологии. 2011;57 (2):9–13 [Kvitkova L. V., Elenskaya T. S., Blagoveshhenskaya O. P., Zinchuk S. F., Zinchuk V. G., Barbarash O. L. Vliyanie insulinorezistentnosti i narushenij uglevodnogo obmena na techenie ostrogo perioda infarkta miokarda. Problemy` e`ndokrinologii. 2011;57 (2):9–13].
  5. Дедов И. И., Шестакова М. В., Галстян Г. Р., Григорян О. Р., Есаян Р. М., Калашников В. Ю. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом: 7‑й выпуск. Сахарный диабет. 2015;18 (1S): 1–112 [Dedov I. I., Shestakova M. V., Galstyan G. R., Grigoryan O. R., Esayan R. M., Kalashnikov V. Yu. i dr. Algoritmy` speczializirovannoj mediczinskoj pomoshhi bol`ny`m saxarny`m diabetom: 7‑j vy`pusk. Saxarny`j diabet. 2015;18 (1S): 1–112].
  6. Ryden L, Grant PJ, Anker SD, Beme C, Cosentino F, Danchin Net al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J. 2013 Oct;34 (39):3035–87.
  7. Стронгин Л. Г., Беляева Н. Г., Панова Е. И. Значение гликемического контроля в остром периоде инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2008;1:15– 8 [Strongin L. G., Belyaeva N. G., Panova E. I. Znachenie glikemicheskogo kontrolya v ostrom periode infarkta miokarda u bol`ny`x saxarny`m diabetom 2 tipa. Saxarny`j diabet. 2008;1:15–8].
  8. Goyal A, Mahaffey KW, Garg J, Nicolau JC, Hochman JS, Weaver WD et al. Prognostic significance of the change in glucose level in the first 24 h after acute myocardial infarction: results from the CARDINAL study. Eur Heart J. 2006 Jun;27 (11):1289–97.
  9. Кремнева Л. В., Шалаев С. В. Гипергликемия у больных острым коронарным синдромом. Атеротромбоз. 2009;1:86–94 [Kremneva L. V., Shalaev S. V. Giperglikemiya u bol`ny`x ostry`m koronarny`m sindromom. Aterotromboz. 2009;1:86–94].
  10. Corstjens AM, van der Horst IC, Zijlstra JG, Groeneveld AB, Zijlstra F, Tulleken JE, Ligtenberg JJ. Hyperglycaemia in critically ill patients: marker or mediator of mortality? Crit Care. 2006;10 (3):216.
  11. Ritsinger V, Malmberg K, Martensson A, Ryden L, Wedel H, Norhammar A. Intensified insulin-based glycaemic control after myocardial infarction: mortality during 20 year follow-up of the randomised Diabetes Mellitus Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI 1) trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Aug;2 (8):627–33.
  12. Malmberg K, Ryden L, Wedel H, Birkeland K, Bootsma A, Dickstein K et al. Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity. Eur Heart J. 2005 Apr;26 (7):650–61.
  13. Какорин С. В., Карамышев Д. В., Мкртумян А. М., Нефедова Г. А. Клинико-морфологические особенности острого инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа. Сердце. 2014;13 (6):347–53 [Kakorin S. V., Karamy`shev D. V., Mkrtumyan A. M., Nefedova G. A. Kliniko-morfologicheskie osobennosti ostrogo infarkta miokarda u bol`ny`x saxarny`m diabetom 2 tipa. Serdcze. 2014;13 (6):347–53].
  14. Какорин С. В., Круглый, Л. Б., Мкртумян А. М. Клинико- морфологические особенности, прогноз и тактика лечения острого коронарного синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2013;2:36–42 [Kakorin S. V., Krugly`j, L. B., Mkrtumyan A. M. Kliniko-morfologicheskie osobennosti, prognoz i taktika lecheniya ostrogo koronarnogo sindroma u bol`ny`x saxarny`m diabetom 2 tipa. Saxarny`j diabet. 2013;2:36–42].
  15. Федотова А. И., Катков В. А., Максимов И. В., Марков В. А. Опыт применения протокола инфузионной инсулинотерапии в остром периоде инфаркта миокарда у пациентов с сахарным диабетом. Сибирский медицинский журнал (г. Томск). 2011;26 (4-2):132–5 [Fedotova A. I., Katkov V. A., Maksimov I. V., Markov V. A. Opy`t primeneniya protokola infuzionnoj insulinoterapii v ostrom periode infarkta miokarda u paczientov s saxarny`m diabetom. Sibirskij mediczinskij zhurnal (g. Tomsk). 2011;26 (4-2):132–5].
  16. Deedwania P, Kosiborod M, Barrett E, Ceriello A, Isley W, Mazzone T et al. Hyperglycemia and acute coronary syndrome: a scientific statement from the American Heart Association Diabetes Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Circulation. 2008 Mar 25;117 (12):1610–9.
  17. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes – 2013. Diabetes Care. 2013 Jan;36 (Suppl 1):S11–66.
  18. Дедов И. И., Александров А. А. Проблемы острого инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом: эхо Мюнхена. Сахарный диабет. 2008;1:4–10 [Dedov I. I., Aleksandrov A. A. Problemy` ostrogo infarkta miokarda u bol`ny`x saxarny`m diabetom: e`xo Myunxena. Saxarny`j diabet. 2008;1:4–10].
  19. Ritsinger V, Saleh N, Lagerqvist B, Norhammar A. High event rate after a first percutaneous coronary intervention in patients with diabetes mellitus. Results from the Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry. Circ Cardiovasc Interv. 2015 Jun;8 (6):e002328.
  20. Gore MO, McGuire DK. The 10‑year post-trial follow-up of the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS): cardiovascular observations in context. Diab Vasc Dis Res. 2009 Jan;6 (1):53–5.
  21. Руяткина Л. А., Руяткин Д. С., Березовская Г. А. К вопросу о при- оритетах сахароснижающей терапии сахарного диабета 2 типа: сердечно-сосудистые аспекты гипогликемии. Сердце. 2013;12 (4):207–13 [Ruyatkina L. A., Ruyatkin D. S., Berezovskaya G. A. K voprosu o prioritetax saxarosnizhayushhej terapii saxarnogo diabeta 2 tipa: serdechno-sosudisty`e aspekty` gipoglikemii. Serdcze. 2013;12 (4):207–13].
  22. Недосугова Л. В. Препараты сульфонилмочевины и риск сердечно-сосудистых осложнений – «много шума из ничего»? Фарматека. 2010;3:22–31 [Nedosugova L. V. Preparaty` sul`fonilmocheviny` i risk serdechno-sosudisty`x oslozhnenij – «mnogo shuma iz nichego»? Farmateka. 2010;3:22–31].
  23. Руяткина Л. А., Сорокин М. Ю. Глимепирид в современной гипогликемизирующей терапии: безопасность и эффективность. Сахарный диабет. 2012;2:89–97 [Ruyatkina L. A., Sorokin M. Yu. Glimepirid v sovremennoj gipoglikemiziruyushhej terapii: bezopasnost` i e`ffektivnost`. Saxarny`j diabet. 2012;2:89–97].
  24. Baranyai T, Nagy CT, Koncsos G, Onodi Z, Karolyi-Szabo M, Makkos A et al. Acute hyperglycemia abolishes cardioprotection by remote ischemic perconditioning. Cardiovasc Diabetol. 2015 Nov 18;14:151.
  25. Inzucchi SE, Matthews DR. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach. Update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015 Aug;38 (8):e128–9.
  26. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12;352 (9131):854–65.
  27. Bailey CJ, Campbell IW, Chan JCN, Davidson JA, Howlett HCS,Ritz P. Metformin the gold standard: a scientific handbook. Chichester (UK): Wiley & Sons ltd, 2007. – 272p.
  28. Alessi MC, Juhan-Vague I. PAI-1 and the metabolic syndrome: the links, causes and consequences. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006 Oct;26 (10):2200–7.
  29. Lexis CP, van der Horst IC, Lipsic E, Wieringa WG, de Boer RA van den Heuvel AF et al. Effect of metformin on left ventricular function after acute myocardial infarction in patients without diabetes: the GIPS-III randomized clinical trial. JAMA. 2014 Apr 16;311 (15):1526–35.
  30. Bonora E. Postprandial peaks as a risk factor for cardiovascular disease: epidemiological perspectives. J Clin Pract Suppl. 2002 Jul;129:5–11.
  31. Ceriello A, Davidson J, Hanefeld M, Leiter L, Monnier L, Owens D et al. Postprandial hyperglycaemia and cardiovascular complications of diabetes: an update. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2006 Oct;16 (7):453–6.
  32. Климонтов В. В., Мякина Н. Е. Вариабельность гликемии при сахарном диабете: инструмент для оценки качества гликемического контроля и риска осложнений. Сахарный диабет. 2014;2:76–82 [Klimontov V. V., Myakina N. E. Variabel`nost` glikemii pri saxarnom diabete: instrument dlya oczenki kachestva glikemicheskogo kontrolya i riska oslozhnenij. Saxarny`j diabet. 2014;2:76–82].
  33. Su G, Mi S, Li Z, Tao H, Yang H, Zheng H. Prognostic value of early in-hospital glycemic excursion in elderly patients with acute myocardia infarction. Cardiovasc Diabetol. 2013 Feb 11;12:33.
  34. Gohbara M, Hibi K, Mitsuhashi T, Maejima N, Iwahashi N, Kataoka S et al. Glycemic variability on continuous glucose monitoring system correlates with non-culprit vessel coronary plaque vulnerability in patients with first-episode acute coronary syndrome - optical coherence tomography study. Circ J. 2016;80 (1):202–10.
  35. Asanuma H, Kitakaze M. Glycemic variability predicts rapid progression of non-culprit lesions in patients with acute coronary syndrome. Circ J. 2015;79 (10):2114–5.
  36. Deacon CF, Mannucci E, Ahren B. Glycaemic efficacy of glucagon- like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors as add-on therapy to metformin in subjects with type 2 diabetes – a review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2012 Aug;14 (8):762–7.
  37. Nauck MA, Meininger G, Sheng D, Terranella L, Stein PP. Efficac and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab. 200 Mar;9 (2):194–205.
  38. Руяткина Л. А., Сорокин М. Ю. Выбор глиптинов в разных клинических ситуациях – комментарии к портретам пациентов. Фарматека. 2012;20:89–95 [Ruyatkina L. A., Sorokin M. Yu. Vy`bor gliptinov v razny`x klinicheskix situacziyax – kommentarii k portretam paczientov. Farmateka. 2012;20:89–95].
  39. Hage C, Brismar K, Efendic S, Lundman P, Ryden L, Mellbin L. Sitagliptin improves beta-cell function in patients with acute coronary syndromes and newly diagnosed glucose abnormalities – the BEGAMI study. J Intern Med. 2013 Apr;273 (4):410–21.
  40. Brenner C, Adrion C, Grabmaier U, Theisen D, von Ziegler F, Leber A et al. Sitagliptin plus granulocyte colony-stimulating factor in patients suffering from acute myocardial infarction: a doubleblind, randomized placebo-controlled trial of efficacy and safety (SITAGRAMI trial). Int J Cardiol. 2016 Feb 15;205:23–30.
  41. White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369 (14):1327–35.
  42. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B et al.. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369 (14):1317–26.
  43. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015 Jul 16;373 (3):232–42.
  44. Bentley-Lewis R, Aguilar D, Riddle MC, Claggett B, Diaz R, Dickstein K et al. Rationale, design, and baseline characteristics in Evaluation of lixisenatide in acute coronary syndrome, a longterm cardiovascular end point trial of lixisenatide versus placebo. Am Heart J. 2015 May;169 (5):631–638.e7.
  45. Zannad F., Cannon CP, Cushman WC, et al. Heart failure and mortality outcomes in patients with type 2 diabetes taking alogliptin versus placebo in EXAMINE: a multicenter, randomized, doubleblind trial. Lancet 2015; 385: 2067–76.
  46. Fisman EZ, Tenenbaum A. Antidiabetic treatment with gliptins: focus on cardiovascular effects and outcomes. Cardiovasc Diabetol. 2015 Sep 29;14:129.
  47. Петунина Н. А., Терехова А. Л. Алоглиптин – новый представитель класса ингибиторов ДПП-4. Ожирение и метаболизм. 2014;4:25–31 [Petunina N. A., Terexova A. L. Alogliptin – novy`j predstavitel` klassa ingibitorov DPP-4. Ozhirenie i metabolizm. 2014;4:25–31].
  48. White W.B.,1 Kupfer S., Zannad F., Mehta C.R.,Wilson C.A., Lei K. et al. Cardiovascularmortality in patients with type 2 diabetes and recent acute coronary syndromes from the EXAMINE trial. Diabetes Care 2016;39:1267–1273.
  49. Huo X, Gao L, Guo L, Xu W, Wang W, Zhi X et al. Risk of non-fatal cardiovascular diseases in early-onset versus late-onset type 2 diabetes in China: a cross-sectional study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Feb;4 (2):115–24.
  50. Song SH. Early-onset type 2 diabetes: high lifetime risk for cardiovascular disease. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Feb;4 (2):87–8.
  51. Tancredi M, Rosengren A, Svensson AM, Kosiborod M, Pivodic A, Gudbjornsdottir S et al. Excess mortality among persons with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015 Oct 29;373 (18):1720–32.
  52. Lee C, Joseph L, Colosimo A, Dasgupta K. Mortality in diabetes compared with previous cardiovascular disease: a gender-specific meta-analysis. Diabetes Metab. 2012 Nov;38 (5):420–7.
  53. Arnetz L, Ekberg NR, Alvarsson M. Sex differences in type 2 diabetes: focus on disease course and outcomes. Diabetes Metab Syndr Obes. 2014 Sep 16;7:409–20.
  54. Szalat A, Raz I. Gender-specific care of diabetes mellitus: particular considerations in the management of diabetic women. Diabetes Obes Metab. 2008 Dec;10 (12):1135–56.