Спектр нарушений гомеостаза глюкозы варьирует и зависит от основной причины и тяжести инсулинорезистентности, а также от способности бета-клеток реагировать на инсулинорезистентность повышением секреции инсулина, которая сильно различается среди пациентов.

  • Генетические синдромы, сопровождающиеся тяжелой инсулинорезистентностью 1-4.
    У большинства таких пациентов гипергликемия является классическим проявлением, поскольку даже высокие уровни инсулина могут быть неэффективными из-за дисфункции рецептора инсулина. Однако у некоторых пациентов на ранних этапах развития явная гипергликемия может отсутствовать: задолго до развития стойкой гипергликемии за счет повышения секреции инсулина может первоначально наблюдаться только постпрандиальная гипергликемия, в т.ч. при проведении перорального глюкозотолерантного теста, или постпрандиальная гипогликемия, связанная с повышением уровня инсулина при нарушенном клиренсе инсулина в печени (у пациентов с дефектами рецепторов инсулина или вторичным следствием стеатоза печени). Кроме того, у небольшого процента пациентов может изначально развиться гипогликемия из-за развития активирующих аутоантител к рецептору инсулина.
  • Инсулинорезистентность, связанная с ожирением.
    Ожирение, особенно абдоминальное ожирение, ассоциировано с резистентностью к действию инсулина при периферической утилизации глюкозы и жирных кислот, что в конечном итоге часто приводит к стойкой гипергликемии из-за невозможности бета-клеток поджелудочной железы компенсировать инсулинорезистентность. У пациентов может быть выявлена нарушенная гликемия натощак или нарушенная толерантность к глюкозе до развития манифестного сахарного диабета (СД) 2 типа. Впоследствии проявлением инсулинорезистентности может стать необходимость назначения высоких доз инсулина для контроля гипергликемии у ряда пациентов.

Понимание патогенеза СД 2 типа осложняется несколькими факторами 5. Пациенты различаются между собой по степени инсулинорезистентности и относительной недостаточности инсулина, при этом оба этих механизма вносят вклад и способствуют развитию СД 2 типа 6. Кроме того, любая клиническая особенность у пациента может возникать в результате генетического влияния или действия факторов окружающей среды, что затрудняет определение точной причины у отдельного пациента. Помимо этого, сама гипергликемия может нарушать функцию бета-клеток поджелудочной железы и усугублять инсулинорезистентность, что приводит к порочному циклу гипергликемии и ухудшает метаболическое состояние 7.

Рисунок 1. Дисфункция бета-клеток и инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа (адаптировано из Defronzo R.A. 19)

Относительный вклад нарушения секреции инсулина и инсулинорезистентности в патогенезе сахарного диабета 2 типа был оценен в нескольких исследованиях. Так, в проспективном исследовании с участием более 6500 британских государственных служащих без установленного при исходном обследовании диагноза диабета за период наблюдения (медиана составила 9,7 лет) сахарный диабет был выявлен у 505 человек. У этих участников исследования в сравнении с теми, у кого диабета не было, наблюдалось заметное снижение чувствительности к инсулину в течение 5 лет до постановки диагноза. При этом функциональная активность бета-клеток (секреция инсулина) повышалась за 3 — 4 года до дебюта диабета, а затем снижалась к моменту постановки диагноза 10. В 7-летнем проспективном исследовании с участием 714 человек без ранее установленного диагноза диабета было показано, что снижение секреции инсулина и инсулинорезистентность являются независимыми факторами риска сахарного диабета 2 типа 8. Среди индейцев Пима, в популяции которых высока частота диабета, переход от нормы к нарушенной толерантности к глюкозе и далее к диабету характеризуется сопутствующим снижением стимулированной инсулином утилизации глюкозы и стимулированной глюкозой секции инсулина 9.

Секреция инсулина бета-клетками требует транспорта глюкозы внутрь клетки, который отчасти опосредован переносчиком глюкозы GLUT-2. В животной модели при генетическом изменении экспрессии GLUT-2 были получены мыши с нарушенной толерантностью к глюкозе; аналогичные изменения GLUT-2 могут быть вызваны у нормальных мышей, получавших питание с высоким содержанием жиров 11. Можно предположить, что это возможный механизм связи между высокожировой диетой и развитием сахарного диабета 12. Нарушение секреции инсулина также наблюдается у мышей, лишенных клеточного переносчика холестерина Abca1 13. У мышей с инактивацией гена Abca1 в бета-клетках наблюдается нарушение секреции инсулина, развитие нарушенной толерантности к глюкозе, но при этом нормальная чувствительность к инсулину.

Подавляющее число пациентов с сахарным диабетом 2 типа имеет генетическую предрасположенность к заболеванию 6. Инсулинорезистентность становится более выраженной с увеличением возраста и массы тела, тем самым делая более явным сопутствующий дефект секреции инсулина у предрасположенных людей, что приводит к нарушенной толерантности к глюкозе и, в конечном итоге, к развитию сахарного диабета. У людей с нормальной массой тела без диабета и имеющих генетическую предрасположенность к развитию СД 2 типа, гиперинсулинемия натощак и после нагрузки глюкозой является предиктором увеличения массы тела в будущем, что, в свою очередь, предрасполагает к гипергликемии 14,15. Сама гипергликемия может способствовать прогрессированию секреторного дефекта за счет токсического воздействия на бета-клетки, возможно путем снижения экспрессии гена инсулина 16.

Свидетельством важного вклада генетических факторов в патогенез является и то, что у потомков родителей с СД 2 типа при нормальной массе тела и нормогликемии снижен неокислительный метаболизм глюкозы, связанный с низким синтезом мышечного гликогена 17. Это указывает на то, что инсулинорезистентность присутствует за годы до появления стойкой гипергликемии. У таких инсулинорезистентных потомков также было выявлено увеличение внутриклеточного содержания липидов в мышцах, позволяющее предположить, что нарушение регуляции метаболизма жирных кислот может опосредовать инсулинорезистентность у этих людей. Кроме того, возможной причиной называют наследственный дефект митохондриальной функции 18.

О важности сочетания генетических факторов и факторов окружающей среды свидетельствует другое исследование не имеющих диабета потомков двух родителей с СД 2 типа 6. При почти идеальной массе тела их чувствительность к инсулину была аналогична чувствительности контрольной группы участников исследования, не имеющих родственников первой степени родства с диабетом 2 типа; однако с увеличением степени ожирения прогрессирующее снижение чувствительности к инсулину было гораздо более выраженным у лиц с семейным анамнезом диабета 2 типа.

Сахарный диабет 2 типа является заболеванием, в основе которого лежит сложное переплетение целого ряда патогенетических механизмов, приводящих к развитию и прогрессированию гипергликемии. Возможность воздействия на разные звенья патогенеза этого заболевания является важным фактором при выборе терапевтической тактики при СД 2 типа.

  1. Semple RK, Savage DB, Cochran EK, et al. Genetic syndromes of severe insulin resistance. Endocr Rev 2011; 32:498.
  2. Taylor SI, Grunberger G, Marcus-Samuels B, et al. Hypoglycemia associated with antibodies to the insulin receptor. N Engl J Med 1982; 307:1422.
  3. Viswanathan L, Sirisena I. Immunosuppressive Therapy in Treatment of Refractory Hypoglycemia in Type B Insulin Resistance: A Case Report. J Endocr Soc 2017; 1:1435.
  4. Bourron O, Caron-Debarle M, Hie M, et al. Type B Insulin-resistance syndrome: a cause of reversible autoimmune hypoglycaemia. Lancet 2014; 384:1548.
  5. Stumvoll M, Goldstein BJ, van Haeften TW. Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy. Lancet 2005; 365:1333.
  6. Kahn CR. Banting Lecture. Insulin action, diabetogenes, and the cause of type II diabetes. Diabetes 1994; 43:1066.
  7. Li Y, Xu W, Liao Z, et al. Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients is associated with improvement of beta-cell function. Diabetes Care 2004; 27:2597.
  8. Haffner SM, Miettinen H, Gaskill SP, Stern MP. Decreased insulin secretion and increased insulin resistance are independently related to the 7-year risk of NIDDM in Mexican-Americans. Diabetes 1995; 44:1386.
  9. Weyer C, Bogardus C, Mott DM, Pratley RE. The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. J Clin Invest 1999; 104:787.
  10. Tabák AG, Jokela M, Akbaraly TN, et al. Trajectories of glycaemia, insulin sensitivity, and insulin secretion before diagnosis of type 2 diabetes: an analysis from the Whitehall II study. Lancet 2009; 373:2215.
  11. Ohtsubo K, Takamatsu S, Minowa MT, et al. Dietary and genetic control of glucose transporter 2 glycosylation promotes insulin secretion in suppressing diabetes. Cell 2005; 123:1307.
  12. Thorens B. A toggle for type 2 diabetes? N Engl J Med 2006; 354:1636.
  13. Brunham LR, Kruit JK, Pape TD, et al. Beta-cell ABCA1 influences insulin secretion, glucose homeostasis and response to thiazolidinedione treatment. Nat Med 2007; 13:340.
  14. Sigal RJ, El-Hashimy M, Martin BC, et al. Acute postchallenge hyperinsulinemia predicts weight gain: a prospective study. Diabetes 1997; 46:1025.
  15. Odeleye OE, de Courten M, Pettitt DJ, Ravussin E. Fasting hyperinsulinemia is a predictor of increased body weight gain and obesity in Pima Indian children. Diabetes 1997; 46:1341.
  16. Moran A, Zhang HJ, Olson LK, et al. Differentiation of glucose toxicity from beta cell exhaustion during the evolution of defective insulin gene expression in the pancreatic islet cell line, HIT-T15. J Clin Invest 1997; 99:534.
  17. Rothman DL, Magnusson I, Cline G, et al. Decreased muscle glucose transport/phosphorylation is an early defect in the pathogenesis of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Proc Natl Acad Sci U S A 1995; 92:983.
  18. Petersen KF, Dufour S, Befroy D, et al. Impaired mitochondrial activity in the insulin-resistant offspring of patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2004; 350:664.
  19. Defronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 2009 Apr;58(4):773-95. doi: 10.2337/db09-9028. PMID: 19336687; PMCID: PMC2661582