Гиперинсулинемия, возникающая в ответ на инсулинорезистентность, может играть важную роль в генезе не только сахарного диабета 2 типа, но и артериальной гипертензии и дислипидемии (с СД 2 типа ассоциирован повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови), которые повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Дополнительными факторами патогенеза становятся повышенные уровни свободных жирных кислот, воспалительные цитокины жировой ткани и окислительные факторы 3 (рис. 1).

изображение 1

Рисунок 1. Взаимосвязь между инсулинорезистентностью и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Резистентность к инсулину может, по крайней мере частично, быть связана с веществами, секретируемыми жировой тканью («адипокины», включая лептин, адипонектин, фактор некроза опухоли альфа TNFa и резистин). Тем не менее, механизм, с помощью которого ожирение вызывает инсулинорезистентность, недостаточно изучен. По-видимому, вносят свой вклад характер распределения жировой ткани и, возможно, генетическая аномалия бета-3-адренорецепторов (мутация в гене бета-3-адренорецептора связана с низкой скоростью метаболизма, высоким риском ожирения и ранним началом диабета 2 типа 2). Сигнальный путь с вовлечением с-Jun N-терминальных киназ (JNK) может быть важным медиатором взаимосвязи между ожирением и инсулинорезистентностью, поскольку активность JNK увеличивается при ожирении и может препятствовать действию инсулина. На животных моделях ожирения отсутствие JNK1 приводит к уменьшению ожирения и повышенной чувствительности к инсулину 1.

Многие исследования изучали роль воспаления как общего медиатора, связывающего ожирение как с патогенезом сахарного диабета, так и с атеросклерозом 4. Заболеваемость СД 2 типа коррелирует с повышенным уровнем маркеров воспаления, включая С-реактивный белок, интерлейкин-6 (ИЛ-6), ингибитор-1 активатора плазминогена (PAI-1), фактор некроза опухоли — альфа (ФНО-α), хемокины (хемотаксические провоспалительные цитокины) и количество лейкоцитов. Адипокины стимулируют воспалительную активность, которая коррелирует с инсулинорезистентностью 5. Было показано, что интенсивное изменение образа жизни снижает маркеры воспаления. Однако никакие исследования противовоспалительных средств не показали уменьшения темпов развития диабета или улучшения контроля гипергликемии.

Таблица 1. Изменение синтеза адипокинов при абдоминальном ожирении 6

Адипокины Синтез при ожирении Метаболический эффект
Адипонектин ↓↓ АНТИ-АТЕРОГЕННЫЙ/АНТИДИАБЕТИЧЕСКИЙ: Усиливает эффект инсулина. Снижение уровня коррелирует с увеличением сердечно-сосудистого и метаболического риска
Интерлейкин-6 ↑↑ ПРО-АТЕРОГЕННЫЙ/ПРО-ДИАБЕТИЧЕСКИЙ: Усиливает воспаление в стенках сосудов, индуцирует ИР в адипоцитах и печени. Блокирует инсулиновую сигнальную цепь
Фактор некроза опухоли-α ↑↑ ПРО-АТЕРОГЕННЫЙ/ПРО-ДИАБЕТИЧЕСКИЙ: Снижает чувствительность адипоцитов к инсулину, стимулирует развитие инсулинорезистентности
Ингибитор-1 активатора плазминогена ↑↑ ПРО-ТРОМБОТИЧЕСКИЙ склонность к тромбообразованию

В 8-летнем наблюдательном исследовании сердца San Antonio с включением 2559 взрослых (в возрасте от 25 до 64 лет) без СД и наличия ССЗ было продемонстрировано, что ключевым фактором поражения сердечно-сосудистой системы является инсулинорезистентность, которая приводит к компенсаторной гиперинсулинемии: по мере увеличения инсулинорезистентности повышался относительный риск сердечно-сосудистых заболеваний 8 (рис. 2).

изображение 2

Рисунок 2. Связь между инсулинорезистентностью и риском сердечно-сосудистых заболеваний (San Antonio Heart Study) 8.

* Скорректировано по полу, возрасту, этнической принадлежности; † Статистически значимо (P <0.05). ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания; ДИ — доверительный интервал; HOMA-IR — модель НОМА-инсулинорезистентность; Q=квинтиль; ref=референс

  1. Hirosumi J, Tuncman G, Chang L, et al. A central role for JNK in obesity and insulin resistance. Nature 2002; 420:333.
  2. Widén E, Lehto M, Kanninen T, et al. Association of a polymorphism in the beta 3-adrenergic-receptor gene with features of the insulin resistance syndrome in Finns. N Engl J Med 1995; 333:348
  3. DeFronzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 1991; 14:173.
  4. Shoelson SE, Lee J, Goldfine AB. Inflammation and insulin resistance. J Clin Invest 2006; 116:1793.
  5. Jaganathan R, Ravindran R, Dhanasekaran S. Emerging Role of Adipocytokines in Type 2 Diabetes as Mediators of Insulin Resistance and Cardiovascular Disease. Can J Diabetes 2018; 42:446.
  6. Marette A. Mediators of cytokine-induced insulin resistance in obesity and other inflammatory settings. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2002 Jul;5(4):377-83. doi: 10.1097/00075197-200207000-00005.
  7. Barnett AH. Redefining the role of thiazolidinediones in the management of type 2 diabetes. Vascular Health and Risk Management. 2009 ;5(1):141-151. DOI: 10.2147/vhrm.s4664.
  8. Hanley AJ, Williams K, Stern MP, Haffner SM. Homeostasis model assessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease: the San Antonio Heart Study. Diabetes Care. 2002 Jul;25(7):1177-84. doi: 10.2337/diacare.25.7.1177.